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三十四：脑膜转移：隐秘而凶险的终极并发症
写在前面：家母患肺腺癌，带瘤生存五年，其中最近一年为脑膜转移期，几经周折，终于得到平稳控制（治疗过程可见笔者前几日治疗贴）。鉴于脑膜转移的诊断和治疗均属难点，为使更多病友少走些弯路，在阿甘的鼓励下，将脑膜转移的表现、诊断与治疗方法整理为本帖，愿供大家参考。

    接下来是来自一位真正的专栏作者的跨界科普……


    一、什么是脑膜转移
    在绝大多数临床试验中，“癌性脑膜炎（即脑膜转移）”是重要的排除标准，这不仅是由于很多药物无法突破血脑屏障实现治疗所需的脑脊液浓度，也是因为，临床实验需要被实者预期生存期在4周以上，但未经治疗的脑膜转移患者中位生存期仅为4-6周[1]，这便是本文将脑膜转移称为“终极并发症”的原因。

    虽然常常被称为“癌性脑膜炎”，但脑膜转移并不是“炎症”那么简单，而是肿瘤原发灶转移形成的蛛网膜下腔的弥漫性（一整片病灶）或多灶性（多个散发病灶）浸润。这种转移通常经由以下五种渠道[2]：一是血行转移，包括转移到脉络膜血管或软脑膜血管而达蛛网膜下隙，或是转移到Batson’s静脉而达脑脊膜下腔，二是脑实体瘤局部直接侵犯临近脑膜，三是脑实体瘤转移灶在手术时污染软脑膜发生肿瘤种植，四是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，五是先转移到颅骨、脊椎骨再侵犯脑膜。

    脑膜转移是肿瘤转移中比较少见的一类，约占全身癌转移患者的5%～8%[3]，但却因极为凶险而难于诊治，成为恶性肿瘤致死的重要原因。在中国患者中，脑膜转移按发生几率的高低依次为：肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌等[4]，其中肺癌又以非小细胞腺癌更易发生，而鳞癌极为罕见[5]。因此，肺腺癌患者应该高度警惕脑膜转移的发生。另外，由于很多存在基因突变的腺癌患者长时间使用易瑞沙（吉非替尼）进行靶向治疗，而易瑞沙在脑脊液中的浓度很低，仅为血浆浓度的0.5-2%[6]（阿斯利康科研部引用数据），所以很多时候，患者原发灶仍处于稳定中，却已经悄悄发生脑膜转移。（相比之下，由于特罗凯在脑脊液中的浓度较高，为血浆浓度的0.2-13.3%，而推荐剂量250mg/日下，特罗凯的血浆浓度也远高于易瑞沙,所以，长期使用特罗凯的患者，即使原发灶进展，也不易发生颅内转移。）

      二、脑膜转移的症状
    脑膜转移的凶险，主要表现为难以诊断、症状复杂、难以治疗和恶化迅速。

    神经系统的病变通常表现得诡异多变而缺乏特异性症状。肿瘤细胞刚刚浸润神经系统时，可能表现为一过性的头晕，步态不稳、动作反应迟缓及准确性变差等，即所谓的“共济失调”，可以伴随记忆力、理解力变弱。以我家母为例，在出现明显的神经系统异常之前至少三个月以前，就明显发现运动偶尔缺乏协调，但当时刚刚做完化疗，误以为是化疗的神经毒性反应。

    之后可能出现迅速恶化的失读（不能读写文字）和失语（不能听说）、癫痫、头痛和喷射状呕吐，主要原因是肿瘤转移到脑膜表面形成结节，阻碍脑脊液回流，造成颅压增高和脑水肿。癫痫在初期可能表现为间歇发生的愣神，不易被家属发现，但如不加控制，则可能在几日内发展成肌阵挛、强直、失张力伴大小便失禁等全身性的大发作。近年来确认，眼睑肌间歇性抽动和痴笑（是不是很诡异）也属于癫痫的发作类型。

    在此过程中，将出现智能持续下降，患者不认识亲友，不能完成以往熟悉的简单操作。仍以家母为例，在301医院住院时早饭吃鸡蛋，用筷子戳着鸡蛋咬了一口，突然被吓了一跳，木讷地问我：“这是什么？”我一看，是鸡蛋里露出来的一截筷子。（那一刻我才是被吓到的那个好么，心冷冰冰地揪成一团）。此外还会出现精神异常症状，包括幻听、幻视等。

    由于肿瘤累及脑神经，可以导致视力丧失、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍等。在我母亲身上则表现为视野狭窄，仅剩余管状视力，简单而言就是只能看到前方而不再有余光视野，如果站在侧面，即使脸贴着脸，她也看不见（于是过马路变得非常危险）。脊神经症状则有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）会出现肠胃瘫痪，突然在没有任何消化道器质性病变的情况下，无法进食进水。

    三、脑膜转移的诊断
    然而，相对于迅速进展的症状，脑膜转移的诊断却往往非常拖延滞后。误诊或无法确诊发生的原因有很多，其一是脑膜转移初期是非常平薄的病灶，头部核磁可能在癫痫症状出现1月个左右才出现脑膜强化增厚或呈现脑水肿异常信号。其二是因为失语、头痛、步伐不稳等症状与脑出血、脑血栓相似，而脑膜转移患者有时会伴随基底节、尾状核等部位的微小出血，使医生错误地认为症状仅是由出血引起，即使告知医生患者存在肿瘤基础病，医生也很可能因为没有观察到颅内转移，而认为是癌栓脱离造成脑部梗阻的症状，而不会怀疑脑膜转移。其三是因为，患者出现脑膜转移前，往往已经历过复杂的治疗，而化疗和脑部放疗都可能导致神经系统损害，从而使医生诊断为迟发性的放化疗损伤。其四是因为原发灶和血浆CEA数值可能在很长一段时间内保持稳定，使医生和患者认为病情仍然稳定，其实这是因为易瑞沙等靶向药物在血浆中浓度远高于脑脊液浓度，仍然对原发灶形成控制。其五是脑膜转移导致的脑积水与隐球菌性脑膜炎、自发性抗体性脑炎类似，脑膜转移形成结节后有可能被误诊为结核性脑膜炎加以治疗。

    （好了大家不要问我是怎么知道以上误诊的原因的，我找个地方擦擦眼泪去…………）

    在高误诊率下，脑脊液细胞学检查就脑膜转移的确诊至关重要，往往可以在影像学显示异常前发现肿瘤细胞。脑脊液需经腰穿抽取，并在两小时内送至具备检测条件的实验室。如果一次不能检出，则需要反复抽检，将耽误宝贵的救治时机并增加患者痛苦，因此选择检出率高的机构也非常重要。目前在北京，脑脊液细胞学仍是以协和医院神经中心实验室为最佳检测机构（301医院是送到协和检测）。如果检出恶性肿瘤细胞，则可确诊为脑膜转移。

    四、脑膜转移的治疗
    确诊脑膜转移后，治疗仍非常艰难。一方面，临床的一种观点认为，颅内病灶可能是耐药肿瘤细胞转移形成，对于长期进行靶向治疗的患者，敏感细胞被药物抑制，耐药细胞则逃逸到脑膜，而这种细胞很难再通过之前的靶向药物加以控制；另一方面，由于铂类无法通过血脑屏障，全身化疗路径变得非常狭窄。目前对于脑膜转移，如果之前未进行过靶向治疗，可先服用易瑞沙，前瞻性临床研究显示，吉非替尼单药对亚裔非吸烟腺癌患者的初治无症状脑转移的缓解率可高达73.9%[7]。对于靶向治疗后脑膜转移的患者，可采用的化疗方案包括以下几种：

    1、培美曲塞联合铂类进行全身化疗，以小分子的培美曲塞透过血脑屏障抑制脑膜转移。缺点是之前进行过同类方案化疗的患者可能敏感性不佳。

    2、特罗凯（厄洛替尼）冲击疗法，一次4粒（150*4mg），四日一次，借此加强药物在脑膜的浓聚。特罗凯每日150mg已是最大耐受剂量，但临床研究显示，使用冲击疗法给药每周2000mg却可以耐受[8]。目前文献公布的最佳剂量是一次6粒，六日一次。冲击疗法对于此前未使用过易瑞沙、特罗凯的EGFR突变患者会显示出很好的疗效，即使易瑞沙耐药出现脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者实现4至6个月的无进展生存[ 9]，但缺点是特罗凯副作用相应增加，且之前靶向耐药的患者疗效可能不明显。（由于很多患者询问冲击疗法，而国内医生对此剂量及操作并不明确，我考虑之后会写专门的文章发在“与癌共舞”论坛。）

    3、特罗凯联合替莫唑胺。副作用主要来自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用（动物实验持续给药后，所有剂量组动物都出现乳腺癌，高剂量组出现各种各样的纤维瘤和腺瘤，好可怕的药……拿长期的生存换取短期的苟活，这是多么痛的领悟）

    4、鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝肾损害、骨髓移植和肠胃不适，另外神经毒性较强[10]。

    5、全脑放疗 脊髓节段或全脊髓照射。由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但整个脊髓照射，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害[11]，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，综合来看并不是很推荐的方法。而且，临床研究显示，对于脑膜转移患者，是否经过全脑放疗并没有显著的生存差异[12,13].

    6、入脑药物靶向治疗。AZD9291，无需多说，是逆转脑膜转移治疗格局的药物。对于存在T790M突变的患者有效率在68%左右，效果明显且副作用小。我母亲因为脑脊液检测T790M突变为阴性而一直没有使用该药，当然也有部分原因是当时该药确实非常难找。后来每日剧烈头痛，无法进食进水，病情危重，在北京肿瘤医院赵军主任再次建议下尝试9291。由于无法服药，将该药80mg溶解于水后，经胃肠套管直接打入肠道。一个月后不再服用止疼药，逐渐恢复正常饮食。四个月后可以步行5000步左右，目前已稳定九个月。
    除此以外，对于有C-met扩增的患者，可以尝试特罗凯联合克唑替尼或XL184。

    7、Ommayya囊留置。这是一种脑脊液储液器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。经外科手术留置在头皮下，可随时引流脑脊液或将药物注入脑内，避免通常鞘内给药的反复穿刺，并可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压印发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。这个也是赵军主任推荐的，三甲医院都可做。


    反观家母确诊和治理脑膜转移的道路，充满曲折和血泪，以至于2015年6月底，北京军区总院肿瘤科的主任经朋友介绍帮助我分析病情时，一再沉痛地说：失语已经三个月了，你妈妈现在是晚期中的晚期，一切都太晚了。虽然我们在医生的指点下，最终幸运地成为了9291的有效使用者，但漫长的确诊和波折的治疗过程使母亲之间无法说话，视野狭窄到仅剩管状。我至今经常反思：作为家属我们做错了什么？我们在最早的症状出现之时就带母亲去检查，却无任何异常；在病情进展时奔走301医院、宣武医院、北大肿瘤医院和天坛医院，却迟迟无法得到确切的诊断，更不必说有效的治疗。医生都无法确诊的事情，当时的我们竭尽全力也无法做的更好。如果说我们有错，那么错就错在相信癌症是一种慢性病，它的进展会是循序渐进的，会留给我们临时学习的时间，以至于我们长期沉浸于易瑞沙有效的喜悦中，忘记和病友们交流，忘记追踪医学的进展和研读老病友用生命换来的笔记。

    应该说，分子靶向治疗的新进展使脑膜转移变得难以预防，但可以控制。如果我母亲经历的苦难可以给大家留下什么参考的话，我认为可以简单总结为以下几点：

    一是腺癌患者要高度提防脑膜转移，在神经症状出现的早期，就应考虑颅内病情进展，严密监控并准备药物。服用易瑞沙时间较长的患者，可以考虑加量或换为特罗凯；

    二是一旦出现失语、癫痫等较为明确的症状，及时服用入脑效果好的药物，可同时进行检查确诊，但切不可等到明确的检查结果再进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞培养等检测方法耗时漫长，时间不等人。

    三是注意对癫痫症状进行对症控制，防止反复发作造成患者跌伤咬伤或脑功能下降。常用的药物包括德巴金（丙戊酸钠）和开浦兰（左乙拉西坦）。卡马西平等传统抗癫痫药物因具有肝药酶诱导作用，会降低靶向药物血药浓度及效果。

    四是脑膜转移因颅压升高往往引发剧烈头痛，需服用阿片类止痛药，但阿片类药物（包括氨酚羟考酮、吗啡、芬太尼等）会导致二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，加重颅脑损害。服用此类药物时，应注意配合降颅压治疗。

    五是注意安抚患者情绪，尤其是出现失语、视觉障碍和剧烈头痛的患者。想象一下我们的世界突然变得封闭、黑暗或是充满痛苦，这是何等的恐怖。当语言无法传达关爱时，我们还有手臂可以拥抱。

    最后，愿我们大家和我们的家人都能从容安定，在与癌共舞的道路上且歌且进！


    （作为心理学专栏作者的我，用了一个多星期的时间去核实梳理文中的信息，又一个字一个字敲到凌晨，来恭恭敬敬地呈上一份医学科普。从没有哪篇作品是我这样期待被阅读的，因为我从没有这么热切地希望它能对读者有些用处。）

________________________
参考文献
[1] Le Rhun E，Massin F，Tu Q et al. Development of a new method for identification and quantification in cerebrospinal fluid of malignant cells from breast carcinoma leptomeningeal metastasis. BMC Clin Pathol，2012.12: 21.
[2] Kokkoris CP.Leptomeningeal carc inomatosis.Cancer，1983，51:154-160;
[3] 潘振宇，王爱林等，恶性实体肿瘤脑膜转移的研究进展，2012.3（24）.
[4] 王默力，王会改，魏岗之.脑膜癌病临床病理分析，中华医学杂志，1997，77（3）:228-239.
[5] 陈微，赵丽波等. 脑膜癌19例临床分析，中华中西医杂志，2003.8，vol.4(16).
[6] Zhao J，Chen M，Zhong W，Zhang L，Li L，Xiao Y，et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer. 2013;14(2):188–93.
[7] Kim JE,et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as a first-line therapy for never-smokers with adenocarcinoma of the lung having asymptomatic synchronous brain metastasis，Lung Cancer，2009，65(3):351-4.
[8] Milton DT et al. A phase I/II study of weekly high-dose erlotinib in previously treated patients with nonsmall cell lung cancer. Cancer. 2006; 107:1034–1041.
[9] Clarke JL，Pao W，Wu N，et al. High dose weekly erlotinib achieves therapeutic concentrations in CSF and is effective in leptomeningeal metastases from epidermal growth factor receptor mutant lung cancer.J Neuro oncol. 2010 September ; 99(2): 283–286.
[10] 王贞等，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射严重不良反应分析，[J]药物流行病学杂志，2008（6）.
[11] 马春华等，肺癌脑膜转移的研究进展，[J]中国肺癌杂志，2014。9：17（9）。
[12] Morris PG, Reiner AS, Szenberg OR, et al. Leptomeningeal metastasis from non-small lung cancer: survival and the impact of whole brain radiotherapy. Journal of Thoracic Oncology（2012），7(2): 382-385.
[13] Li Y-S，Jiang B-Y，Yang J-J，Tu H-Y，Zhou Q，Guo W-B，Yan H-H，Wu Y-L，
Leptomeningeal metastases in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations, Journal of Thoracic Oncology (2016)，doi: 10.1016/ j.jtho.2016.06.029.

几个重要文献分享给大家：
【中国肺癌杂志】肺癌脑膜转移的研究进展
  肺癌脑膜转移的研究进展.pdf (865.08 KB, 下载次数: 58)
【国际肿瘤学杂志】厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察
  厄洛替尼联合全脑放疗治疗非小细胞肺癌脑转移的临床观察.pdf (1.13 MB, 下载次数: 19)
【神经系统肿瘤杂志】特罗凯冲击疗法（英文）
  【神经系统肿瘤杂志】特罗凯冲击疗法（英文）.pdf (610.24 KB, 下载次数: 25)
2016-8-31 11:54 上传 点击文件名下载附件
【神经系统肿瘤杂志】特罗凯冲击疗法（英文）
临床试验, 治疗方法, 脑膜炎, 淋巴管, 脑脊液
..............转自lunaeleven 的帖子

三十五：关于280
转别人的
INC280 (INCB028060，INCB28060, 药商：Novartis & Incyte)

INC280作用于c-Met，抑制c-Met的磷酸化，破坏c-Met信号转导途径。
　　　　　　　　
c-Met的过表达或突变存在于多种肿瘤细胞类型，并在肿瘤细胞的增殖，存活，侵入，转移和肿瘤血管生成中起着关键的作用。激活的c-Met明确操纵(positively regulate)了表皮生长因子受体(EGFR)和HER-3的活动，以及它们的配体(ligand)的表达。
---参考http://clincancerres.aacrjournal ... /7127.full.pdf+html

备注一：
INC280推荐初始联用剂量：250mg*2/天。先服用7天，如果副作用不大，再加量到300mg*2/天。胃溶胶囊，空腹服用。与其它药物错开2小时以上。

INC280的半衰期是6.8小时。

副作用：1-2级的轻度震颤、乏力、恶心、腹泻、消化不良、头痛、和兴奋、肝功能影响（谷草转氨酶和胆红素升高）、和听力影响（400mg*2/天，可逆）。
---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-12870-1-1.html


备注二：
INC280可入脑。 ---参考http://cancerres.aacrjournals.or ... etingAbstracts/2079


备注三：病友反馈
•        启用280，每天250MG*2，三天后病人状况明改善，疼痛减轻。但用药后出现了甲沟炎和腿部水肿。停药三天，水肿有改善。
•        我朋友上了4002联合280第三天也出现水肿。
•        3月7日开始印特+280YL250mg，但感觉骨转控制不好，髋关节痛逐渐加重,3月18日开始开始印特+280YL250mg×2，效果仍然不好，尾椎疼痛持续加重，感觉280无效。
•        吃易+280（250mg*2），四天气紧有所改善，白痰明显减少，也有点精神了。
•        最常见的药物相关不良反应（任何等级）为恶心（27%），呕吐，腹泻和皮疹（所有为22%）。最常见的3/4级不良反应为脂肪酶增加（7%），淀粉酶增加（5%）。初步数据分析未发现INC280与吉非替尼有药代动力学相互作用。
•        9291+280目前效果很好，从之前左半瘫，到现在左手左脚能动弹了。
•        用了9天280，250*2, 没什么副作用也没什么正作用。

---参考http://www.yuaigongwu.com/thread-12870-1-1.html
...........转自sqxyz 的帖子

三十六：INC280用药说明【整理版
写在前面：
    本说明旨在整理和更新INC280在非小细胞肺癌治疗中的应用数据、副作用情况及其处理。由于INC280目前仍未上市，整理此类药物使用的说明远比翻译和编辑说明书更为复杂。为严谨起见，本说明中的全部数据均提供文献出处，患者可根据需要进一步查询；副作用处理方法除经患者普遍应用有效的验方外，均有临床医学和护理学核心期刊文献支持。但严重副作用及其处理均务必在临床医师指导下进行。
    韩晓晨lunaeleven  整理于2016.8.27


INC280/ INCB028060
通用名：Capmatinib

1. 主要靶点：C-Met（单一靶点） [1]

2. 适应症和用途：本药物目前最高临床阶段为临床试验二期，尚无经药物主管部门审批通过的适应症。既往临床试验取得阳性结果（肿瘤控制或缓解）的疾病包括C-met依赖型的黑色素瘤，伴有C-Met扩增的结直肠癌 ，胰腺癌 ，卵巢癌 ，肝细胞癌 和非小细胞肺癌（免疫组化 3+或 2+且基因拷贝数 ≥ 5）等实体瘤。[2-5]

3. 剂量：
3.1 单药：一期临床（NCT01324479）确定推荐剂量为单药600mg bid（每日两次）[6] ；
3.2 联药：二期临床（NCT01610336）推荐联合EGFR抑制剂（吉非替尼250mg qd）时用量为 400 mg bid（每日两次）[7] 。

4. 给药方法: 避免与食物同服，即药前2小时、服药后1小时内不要进食。持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

5. 不良反应及处理
5.1 常见不良反应。INC280 的每日一次（qd）使用风险从100mg-800mg 递增，而每日两次（bid）风险从 200mg-400mg递增 [8]。
常见联合用药方法下副作用数据见下表：
  

5.2 不良反应处理。（本段中不良反应处理方案中，除经患者普遍应用有效的验方外，均有临床医学和护理学核心期刊文献支持。严重副作用及其应对应在临床医师指导下进行。）

a. 甲沟炎。甲沟炎即指甲板两侧与皮肤皱褶结合部的化脓性感染，是临床常见的指（趾）部感染性疾病之一。致病菌为金黄色葡萄球菌。
预防甲沟炎，可修剪指甲，避免甲缘嵌入甲沟。甲沟炎早期局部消炎处理，可以控制感染。通常可单独或联合采取以下措施：
1）用3%碘伏反复涂抹患处；
2）用头孢类或左氧氟沙星药物粉（可将药片研磨成粉）敷于患处；
3）百多邦（莫比罗星软膏）、达维邦（环丙沙星）或立思汀（夫西地酸）外涂患处；
4）短波紫外线或红外线照射理疗；
4）口服抗生素（请注意排查过敏史），如：磺胺甲恶唑、甲氧苄啶（抗菌谱与磺胺类相似）、阿莫西林等。
控制不当的甲沟炎形成脓肿后，必须切开引流，必要时拔除指甲。

b.腹泻。
腹泻是靶向药物最常见的副作用之一。对发生延长的2级腹泻（持续长于48小时）及3级腹泻患者，应暂停靶向药物给药或降低剂量，直至腹泻缓解至1级或更低。
可服用止泻剂。如腹泻≤3次/日，给予肠黏膜保护剂，如思密达（蒙脱石散）；如腹泻>3次/日，则口服易蒙停（盐酸洛哌丁胺胶囊）[9]， 同时适当补液，预防脱水和电解质紊乱。
由于NSCLS晚期患者身体虚弱，腹泻时应注意保护患者，防止晕倒等不良后果，还要保护肛周皮肤，于排便时温水冲洗和氧化锌软膏外涂。若腹泻严重，应积极排除伪膜性肠炎的可能。如伴有呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应及时就医，以防脱水发生肾损伤。
腹泻期间，避免过食或进食不易消化的食物，以及易产生气体的食物（如豆浆，乳糖不耐受患者应避免摄入乳制品，亦不要在药物中添加乳糖）。可口服枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（美常安）等益生菌，恢复肠道正常菌群的生态平衡。

b. 乏力。乏力是靶向治疗最常发生的不良反应之一，原因复杂，对于乏力的治疗尚无普遍的临床共识。
患者用药期间出现乏力，应首先排除甲状腺功能低下、贫血、抑郁、睡眠障碍、疼痛等原因[10] 。适度休息，补充营养，富含Omega-6的食物有助于缓解乏力。

c. 皮疹。
局部给予外搽炉甘石洗剂和喜疗妥软膏[11] ；中度皮疹（广泛但无继发感染[12] ）使用苯海拉明软膏或红霉素软膏可减轻症状，防止感染 ；可单独或联合使用2.5%的氢化可的松软膏、1%氯林可霉素凝胶涂抹患处[13]，并联合口服多西环素[14] ；
避免使用碱性皂液清洁皮肤，适当防晒。

e. 食欲减退/恶心
少食多餐，避免食用油腻食物；进食水分充足的流质、半流质食物可以改善食欲，并可遵医嘱服用醋酸甲地孕酮。伴有呕吐的患者应适当给予止吐药物治疗，如甲氧氯普胺（胃复安）、HT3 受体阻滞剂等。

f. 转氨酶和/或胆红素升高。提示肝损伤，应遵医嘱服用保肝药物。
尚无重度肝损伤患者服用靶向药物的临床数据，因服用靶向药造成重度肝损伤的，应考虑停药。常见的保肝药物包括解毒类药物谷胱甘肽（阿拓莫兰），促肝细胞再生类药物多烯磷脂酰胆碱（易善复），抗炎类药物复方甘草酸苷（美能）和水飞蓟宾（水林佳）等，利胆类药物如熊去氧胆酸（优思弗）。

g. 中性粒细胞减少。靶向药物造成的中性粒细胞减少将导致免疫力降低。中性粒细胞数＜0.5×109/L的患者感染机会最大，若同时伴有单核细胞减少、淋巴细胞减少和低丙种球蛋白血症，则感染更为严重。
可单独或联合采用以下方法缓解：
1）鲨肝醇对于骨髓功能较好的患者疗效较好；
2）常见的促粒细胞生成药物包括维生素B6/B4、利血生、脱氧核苷酸等，但均缺乏确切和持久的疗效。初治患者可选用1～2种，每4～6周更换一组，直到有效。若连续数月仍不见效则不必继续使用。
3）重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）和重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF）疗效明确，可缩短病程。

i. 低蛋白血症。即蛋白营养不良，为多种原因导致的身体负氮平衡。
给予优质蛋白质（动物蛋白）营养支持，保证热量供给，有研究发现黄芪猪蹄汤可改善低蛋白血症患者营养状况[15] 。必要时遵医嘱静脉注射人血白蛋白。

j. 外周性水肿。
外周性水肿或药物性水肿，是某些药物导致体液代谢紊乱，体液潴留引起的全身或局部性肿胀。是服用INC280的常见副作用之一。
药物相关的外周性水肿药物通常具有自限性，将INC280减量或暂停给药后可逐渐消退。水肿期间应限制水和钠（如食盐）摄入，并可给予利尿剂；下肢水肿患者可抬高患肢以促进循环；严重水肿患者因皮肤张力高，容易破溃，应尽量避免患处穿刺，并严格执行无菌操作，以防感染。

k. 淀粉酶水平升高。
血清淀粉酶升高通常提示胰腺功能损伤，但亦有研究显示肝肾功能损害同样可引起血清淀粉酶水平升高。应进一步排查原因，遵医嘱对症治疗。

6. 药代动力学：INC280的半衰期为6.8小时，Cmax和AUC值与剂量成比例。600mg 组平均 AUClast 和 Cmax 分别为 6630 ng/mL 和 29800 ng*h/mL，相应中位 Tmax1.9 小时，平均表观末端半衰期 3.1 小时。 [16]

7. 药物相互作用：临床试验未显示与吉非替尼存在药代动力学的相互作用[17]。

8. 药物储存：将INC280放置于25°C以下干燥避光环境中。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。-20°C可保存两年。
.........转自 lunaeleven 的帖子

（转来的转来的转来的转来的转来的转来的）（1）对于早期中期可以手术的患者，手术后是不建议立即做靶向治疗的，不管是循证医学证据还是实践都证明了这一点。
（2）对于一期患者，手术后是否需要化疗，1A是不需要的，1B没有高危因素不用化疗，有高危因素化疗，化疗的次数通常为2-4次。采用术后组织进行基因检测是常规和合理的选择，因为手术获得的组织一般来说比较丰富，样本数量大。虽然此分期术后不推荐立即采用靶向治疗，但可以为复发后靶向治疗做准备。
（3）对于2A-3A分期，术后化疗4-6次巩固是常用方案，纵膈锁骨淋巴根据实际情况同步放化疗，或者化疗放疗结合，进行基因检测是常规和合理的选择。虽然此分期术后不推荐立即采用靶向治疗，但可以为复发后靶向治疗做准备。
（4）对于四期患者，建议做基因检测，有常见突变，一线治疗直接用靶向药，优先于化疗，考虑生活质量、副作用和耐受等因素，也要考虑靶向和化疗的序贯。一线靶向耐药后化疗的有效率不会降低（相比一线化疗有效率），一线化疗后有部分患者会出现突变类型、频率和丰度的变化，虽然比例不大，但是有可能使得一代靶向药物失去部分应有的作用。一线靶向治疗后进行化疗，也是不影响靶向效果的。
（5）化疗都是建立在患者身体条件和免疫功能许可的条件下的，一般是进行ECOG或者PS评分，0-1含铂双药化疗，1-2单药化疗，大于2化疗无收益，徒增不良反应。医生的习惯做法是，评分允许的条件下，一线化疗方案里含铂，二线和以后也要求含铂。实际上二线，尤其是二线以后再联合铂类，正作用是否大于副作用，值得推敲，很多病友实践反馈来看，二线以后联合铂类收益不大，甚至是负收益。如果二线或者以后要考虑联合铂类，那么尽量选择不交叉耐药的铂类可能更有受益。
（6）靶向和化疗，每一种方案都不要用得太尽，通俗来讲，不要把靶向用到底，无药可用的时候再考虑化疗，那时候经过长期的靶向治疗，身体情况比较差了，免疫能力也比较弱，再用化疗很大可能应答很差，甚至回天无术。化疗用到底也是如此，再靶向也意义不大。任何治疗都是在身体响应良好的状态下，取得的正收益更大，副作用更小或者说更耐受。
（7）以NCCN指南为主的各种指南是规范化治疗的标准，医生对手术、放化疗、靶向和免疫治疗的方案基本上来源于指南，当然有时候也倾向于保守。病友的实践可能更激进，超前于指南，但这并不是说要替代医生来实施治疗。如果没有常见的突变，还是优先考虑化疗。在肿瘤治疗方案耐药的前提下，肿瘤爆发进展期，高危特征，比如脑转移，肝转移，要用凌厉快速的手段控制形势，不要盲目试药。肿瘤缓慢进展，盲试方案的余地更大。治疗需要以指南为基础，一线二线三线甚至多线治疗尝试失败后，可以考虑激进的方案，生存权高于一切，但激进的方案也需要水平、胆识、心细，具体情况具体分析，寻找适合患者的个性化治疗方案。
（8）建议非小细胞肺腺癌患者积极开展基因突变检测，以便指导靶向治疗。非小细胞肺鳞癌靶向治疗的意义比较小。非小细胞肺腺癌的基因突变检测，主要的检测靶点包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、HER2、CMET、RET、BRAF等。非小细胞肺鳞癌的基因突变检测，主要的检测靶点包括EGFR、ALK、ROS1、KRAS、FGFR、CKIT、PDGFR、PIK3CA等。
（9）NCCN指南一线化疗的推荐方案：a、非小细胞肺腺癌-培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、长春瑞宾、依托泊苷+铂类；紫杉醇+卡铂+贝伐、吉西他滨+顺铂+贝伐、培美曲塞+卡铂+贝伐等。b、非小细胞肺鳞癌-吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、白蛋白紫杉醇、长春瑞宾+铂类（）。
（10）沟通是一门艺术，绝不能将你从各个渠道了解到的治疗意见强加给主治医生，这样的沟通大部分都会失败，也是对患者不利的，可以将相关信息委婉的反馈给主治，医患双方共同商讨后决定。

taiyuan66 发表于 2016-11-3 14:18
（转来的转来的转来的转来的转来的转来的）（1）对于早期中期可以手术的患者，手术后是不建议立即做靶向治 ...

对于草根治疗法，信息的获取主要依靠各种信息的转来转去，和群友、坛友的用药经验。开此贴的目的是方便自己对有关信息的查阅，如果对坛友有所帮助那也很好。至于帖子内容是否可以借鉴，需要自己去甄别，如果此贴对自己或他人有可用之内容，开贴的目的就达到了。对于治疗方案的确定我也很赞同根据医患双方共同商讨后决定。

感谢楼主整理分享，收藏了慢慢学习

父亲岁月长留 发表于 2016-11-4 11:59
感谢楼主整理分享，收藏了慢慢学习

客气了

三十七：AZD3759用药说明【整理版】
写在前面：
    本说明旨在整理和更新AZD3759在非小细胞肺癌治疗中的应用数据、副作用情况及其处理。由于AZD3759目前仅有一期临床数据公布，患者应在临床医师指导下审慎用药。
    为严谨起见，本说明中的全部数据均提供文献出处，患者可根据需要进一步查询；副作用处理方法除经患者普遍应用有效的验方外，均有临床医学和护理学核心期刊文献支持。但如发生严重副作用，务必在临床医师指导下及时处理。
    韩晓晨lunaeleven  整理于2016.9.4


AZD3759
AZD3759是一种有效的，具有口服活性的，CNS-渗透性EGFR抑制剂，对EGFR (WT)，EGFR (L858R)，和 EGFR (exon 19Del)的IC50分别为0.3 nM，0.2 nM，和 0.2 nM。[1] 【提示：AZD3759无T790M靶点。】

1. 主要靶点：EGFR (L858R)， EGFR (exon 19Del) 。

2. 适应症和用途：本药物目前最高临床阶段为临床试验一期，尚无经药物主管部门审批通过的适应症。既往临床试验取得阳性结果（肿瘤控制或缓解）的疾病包括伴有EGFR21突变额19外显子缺失的脑转移和脑膜转移。[2，3]

3. 剂量：
50mg -100mg bid（一日两次）。脑转移患者建议100mg bid。
AZD3759被动渗透率高（29.5x10-6 cmc）[4]，药物剂量≥100mg bid和200mg bid时，脑脊液药物浓度分别高于pEGFR半抑制浓度（IC50）和90%抑制浓度（IC90）。[5]
  

4. 给药方法: 避免与食物同服，即药前2小时、服药后1小时内不要进食。持续用药直至疾病进展或出现无法耐受的不良反应。

5. 不良反应及处理
（本段中不良反应处理方案中，除经患者普遍应用有效的验方外，均有临床医学和护理学核心期刊文献支持。严重副作用及其应对应在临床医师指导下进行。）

a. 甲沟炎。甲沟炎即指甲板两侧与皮肤皱褶结合部的化脓性感染，是临床常见的指（趾）部感染性疾病之一。致病菌为金黄色葡萄球菌。
预防甲沟炎，可修剪指甲，避免甲缘嵌入甲沟。甲沟炎早期局部消炎处理，可以控制感染。通常可单独或联合采取以下措施：
1）用3%碘伏反复涂抹患处；
2）用头孢类或左氧氟沙星药物粉（可将药片研磨成粉）敷于患处；
3）百多邦（莫比罗星软膏）、达维邦（环丙沙星）或立思汀（夫西地酸）外涂患处；
4）短波紫外线或红外线照射理疗；
4）口服抗生素（请注意排查过敏史），如：磺胺甲恶唑、甲氧苄啶（抗菌谱与磺胺类相似）、阿莫西林等。
控制不当的甲沟炎形成脓肿后，必须切开引流，必要时拔除指甲。

b.腹泻。
腹泻是靶向药物最常见的副作用之一。对发生延长的2级腹泻（持续长于48小时）及3级腹泻患者，应暂停靶向药物给药或降低剂量，直至腹泻缓解至1级或更低。
可服用止泻剂。如腹泻≤3次/日，给予肠黏膜保护剂，如思密达（蒙脱石散）；如腹泻>3次/日，则口服易蒙停（盐酸洛哌丁胺胶囊）[6]， 同时适当补液，预防脱水和电解质紊乱。
由于NSCLS晚期患者身体虚弱，腹泻时应注意保护患者，防止晕倒等不良后果，还要保护肛周皮肤，于排便时温水冲洗和氧化锌软膏外涂。若腹泻严重，应积极排除伪膜性肠炎的可能。如伴有呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应及时就医，以防脱水发生肾损伤。
腹泻期间，避免过食或进食不易消化的食物，以及易产生气体的食物（如豆浆，乳糖不耐受患者应避免摄入乳制品，亦不要在药物中添加乳糖）。可口服枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（美常安）等益生菌，恢复肠道正常菌群的生态平衡。

c. 乏力。乏力是靶向治疗最常发生的不良反应之一，原因复杂，对于乏力的治疗尚无普遍的临床共识。
患者用药期间出现乏力，应首先排除甲状腺功能低下、贫血、抑郁、睡眠障碍、疼痛等原因[7] 。适度休息，补充营养，富含Omega-6的食物有助于缓解乏力。

d. 皮疹。
局部给予外搽炉甘石洗剂和喜疗妥软膏[8] ；中度皮疹（广泛但无继发感染[9] ）使用苯海拉明软膏或红霉素软膏可减轻症状，防止感染 ；可单独或联合使用2.5%的氢化可的松软膏、1%氯林可霉素凝胶涂抹患处[10]，并联合口服多西环素[11] ；
避免使用碱性皂液清洁皮肤，适当防晒。

e. 食欲减退/恶心
少食多餐，避免食用油腻食物；进食水分充足的流质、半流质食物可以改善食欲，并可遵医嘱服用醋酸甲地孕酮。伴有呕吐的患者应适当给予止吐药物治疗，如甲氧氯普胺（胃复安）、HT3 受体阻滞剂等。

6.药物相互作用：AZD3759不是跨膜糖蛋白（Pgp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物[12]。

7. 药物储存：将AZD3759放置于25°C以下干燥避光环境中。临时携带药物外出时允许温度范围为15-30°C。-20°C可保存三年[13]。

_________________________________
参考文献：
[1] http://www.selleck.cn/products/azd3759.html，访问时间2016.9.4.
[2] DW Kim et al，AZD3759, an EGFR inhibitor with blood brain barrier (BBB) penetration for the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC) with brain metastasis (BM): Preclinical evidence and clinical cases，Journal of Clinical Oncology, 2015 ASCO Annual Meeting. Vol 33, No 15_suppl, 2015: 8016.
[3] MJ Ahn，DW Kim et al, Phase I study of AZD3759, a CNS penetrable EGFR inhibitor, for the treatment of non-small-cell lung cancer (NSCLC) with brain metastasis (BM) and leptomeningeal metastasis (LM)，Journal of Clinical Oncology, 2016 ASCO Annual Meeting (June 3-7, 2016).
Vol 34, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2016: 9003.
[4] 同[2].
[5] 同[3].
[6]  陆利绒. 吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察和护理. 现代实用医学,2009，21(4):412-413.
[7]  Procopio G, Verzoni E, de Braud F. Targeted therapies and survival: what we can learn from studies in advanced renal cell carcinoma［J］. Oncology, 2013, 84(1): 39-42.
[8]  叶小红，张沂平.分子靶向药物治疗肺癌的皮肤不良反应预防及护理. 护理与康复, 2009，8(11)：981-982.
[9] 王洁. 重视表皮生长因子受体抑制剂相关皮肤副反应.中国医学论坛报, 2008，1101(4)：10.
[10] 同[8].
[11] 刘英，付萍.厄洛替尼不良反应的干预及护理.实用药物与临床,2008,11 (3):179-180.
[12] 同[2].
[13] 同[1].
.........转自 lunaeleven 的帖子

三十八：Rociletinib （CO1686）和AZD9291副作用的区别
ociletinib （CO1686）和AZD9291的有效率和中位生存期类似，但它们的副作用差异蛮大。
AZD9291的皮疹、胃肠道副作用更明显，临床病人中有5人得了类似间质性肺炎（ILD），可控制，程度也比特罗凯引起的ILD要轻的多。
Rociletinib （CO1686）皮疹几乎没有，胃肠道副作用很小，有心脏毒性，另外，少数病人可能会有严重的高血糖。
.................转自老马的帖子

三十九：阿帕替尼的副作用有：
1：高血压，治疗络活喜，2：腹泻，治疗参考腹泻治疗方法，3：手足反应，治疗参考索坦的，4：脸色发黄，不用管，5：口腔一点点溃疡，问题不大不管它，6：可能会伤肾，一点点。7：影响血小板，治疗参考索坦，8：有一点点疲倦，乏力，9：一点点脸部浮肿。这些副作用都小问题我觉得比索坦小，不要吓到了，我写出来只是希望病友心理有数。
治疗副作用请参考索坦的。http://www.yuaigongwu.com/forum.php?mod=viewthread&tid=280
...........转自再活30年 的帖子