资料收集

太好了，可以省不少时间，谢谢楼主无私分享。

二十二：靶向药轮换战略分析.
8月25日，整整一年, 总结的日子到了:

凯美纳------特罗凯-------停药4.5个月-------重启特罗凯---------299804--------阿西.   一年的经历, 总结如下:

1) 能对突变患者肿瘤尺寸形成大缩减(杀尺寸)的药物主要来自EGFR的药物--凯,易,特. (可能AKL突变也具有同样的规律): 其它药物均仅仅以控制, 平衡为主.

2) 一轮下来的靶向药的轮换, 很明显对老妈的先天免疫体质形成打击. 体质感觉不如以前. 如何增强先天免疫力,非常重要.

3) 免疫两重关, 第一道关口 ( 先天免疫 ): 好胃口 / 好心情 / 有氧运动 / 好空气 / 营养均衡 / 适当合理的免疫辅助 , 第一道关口守护好, 非常重要.

4) 局部炎症和系统性炎症需要及时的发现和控制, 尽量在早期的时间内, 及时控制和扼杀其在早期里, 不要等到爆发时再考虑医院, 否则难以回天.

5) 没有手术过的患者停药需抓住如下条件: 1) 有敏感的CEA监督 2) 非低分化患者 3) 没有远端转移 4) 有重武器(杀尺寸)的靶向药可灭火 5) 先天免疫力强

6) ASCO会议: 脑转无症状患者, 如果立即全脑放疗--并没有什么优势, 这需要我们认真思考脑转后的应对最佳方法.

7) 有脑转患者, 在四步轮换法中, 需要认真考虑凡德他尼的风险, 要么跳过此步, 要么考虑双入脑药物加强对脑部的控制.

8) 四步法轮换中, 每走下一步均需自己的体质调整到最佳阶段(类似化疗), 并在安全期进行下步测试, 否则, 继续维持或者立即退守,选择杀尺寸药物进行灭火.

9) 天平取舍法则:   (左边) 药物有效性---------(右边) 药物副作用对身体打击;   (左边) 试药风险规避方案----------(右边) 试药安全稳守方案

10) 营养治疗, 将成为未来一个重要的治疗方式, 在欧美, 这已经是不可缺的一个治疗手段, 并提升到主要的治疗方案中了.

11) 肿瘤的关键治疗眼光应该放到----转移灶, 一直紧盯着原发灶的观念需要重新审视. 转移灶的变化, 往往预示着全身的癌细胞的活跃度.

12) 放化疗（包含抗血管生成药）将不再如传统想象中如此可怕, 化疗的方法和运用是否需要再次进行审视, 这需要创新性的一个观念. 放化疗将更好的配合靶向战略. 这将在四步法的杀尺寸和进展控制力度减弱时，得到一个打破长期“肿瘤控制平衡天平“的机会。

13) 后天免疫------欧美和日本的科学家们的实验已经证明了后天免疫细胞在动物身上的力量，这没有什么再质疑的，，，，。 如果你不相信后天免疫的力量, 你就不会相信<<T细胞亚群>>报告可检测到的T,NK,B细胞数量, 当然, 你更不会相信近两年PD1及PDL1在黑色素瘤的惊讶表现.， 当然，你更不会相信后天免疫对付游离的，刚形成血供的癌细胞的扼杀，进而防止新的转移灶的出现的力量（前提是已激活）。

如何让: 免疫识别---激活----增殖---杀伤---下调---记忆储存 ?  如何让后天免疫 与 靶向四步法 进行一个互助的应用, 在与癌细胞的角力中完胜, 应该是接下来的时代主题. 这将为后靶向时代------即无论主动还是耐药性4步轮换所遇到的: E靶点丰度下降+转移无法控制的局面, 提供一个绝佳的解决思路.
..........转自jack_7777的帖子

此内容前面的帖子已有，删掉！

二十三：关于凶险而难以诊断的脑膜转移
   by. 韩晓晨（微信号lunaeleven）

    写在前面：家母患肺腺癌，带瘤生存五年，其中最近一年为脑膜转移期，几经周折，终于得到平稳控制（治疗过程可见笔者前几日治疗贴）。鉴于脑膜转移的诊断和治疗均属难点，为使更多病友少走些弯路，在阿甘的鼓励下，将脑膜转移的表现、诊断与治疗方法整理为本帖，愿供大家参考。

    接下来是来自一位真正的专栏作者的跨界科普……


    一、什么是脑膜转移
    在绝大多数临床试验中，“癌性脑膜炎（即脑膜转移）”是重要的排除标准，这不仅是由于很多药物无法突破血脑屏障实现治疗所需的脑脊液浓度，也是因为，临床实验需要被实者预期生存期在4周以上，但未经有效治疗的脑膜转移患者生存期仅为1-4个月。

    虽然常常被称为“癌性脑膜炎”，但脑膜转移并不是“炎症”那么简单，而是肿瘤原发灶转移形成的蛛网膜下腔的弥漫性（一整片病灶）或多灶性（多个散发病灶）浸润。这种转移通常经由以下五种渠道：一是血行转移，包括转移到脉络膜血管或软脑膜血管而达蛛网膜下隙，或是转移到Batson’s静脉而达脑脊膜下腔，二是脑实体瘤局部直接侵犯临近脑膜，三是脑实体瘤转移灶在手术时污染软脑膜发生肿瘤种植，四是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，五是先转移到颅骨、脊椎骨再侵犯脑膜。

    脑膜转移是肿瘤转移中比较少见的一类，约占全身癌转移患者的5%～8%，但却因极为凶险而难于诊治，成为恶性肿瘤致死的重要原因。在中国患者中，脑膜转移按发生几率的高低依次为：肺癌、胃癌、乳腺癌、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤和胰腺癌等，其中肺癌又以非小细胞腺癌更易发生，而鳞癌极为罕见。因此，肺腺癌患者应该高度警惕脑膜转移的发生。另外，由于很多存在基因突变的腺癌患者长时间使用易瑞沙（吉非替尼）进行靶向治疗，而易瑞沙在脑脊液中的浓度很低，仅为血浆浓度的0.5-2%（阿斯利康科研部数据），所以很多时候，患者原发灶仍处于稳定中，却已经悄悄发生脑膜转移。（相比之下，由于特罗凯在脑脊液中的浓度较高，为血浆浓度的0.2-13.3%，而推荐剂量250mg/日下，特罗凯的血浆浓度也远高于易瑞沙,所以，长期使用特罗凯的患者，即使原发灶进展，也不易发生颅内转移。）

      二、脑膜转移的症状
    脑膜转移的凶险，主要表现为难以诊断、症状复杂、难以治疗和恶化迅速。

    神经系统的病变通常表现得诡异多变而缺乏特异性症状。肿瘤细胞刚刚浸润神经系统时，可能表现为一过性的头晕，步态不稳、动作反应迟缓及准确性变差等，即所谓的“共济失调”，可以伴随记忆力、理解力变弱。以我家母为例，在出现明显的神经系统异常之前至少三个月以前，就明显发现运动偶尔缺乏协调，但当时刚刚做完化疗，误以为是化疗的神经毒性反应。

    之后可能出现迅速恶化的失读（不能读写文字）和失语（不能听说）、癫痫、头痛和喷射状呕吐，主要原因是肿瘤转移到脑膜表面形成结节，阻碍脑脊液回流，造成颅压增高和脑水肿。癫痫在初期可能表现为间歇发生的愣神，不易被家属发现，但如不加控制，则可能在几日内发展成肌阵挛、强直、失张力伴大小便失禁等全身性的大发作。近年来确认，眼睑肌间歇性抽动和痴笑（是不是很诡异）也属于癫痫的发作类型。

    在此过程中，将出现智能持续下降，患者不认识亲友，不能完成以往熟悉的简单操作。仍以家母为例，在301医院住院时早饭吃鸡蛋，用筷子戳着鸡蛋咬了一口，突然被吓了一跳，木讷地问我：“这是什么？”我一看，是鸡蛋里露出来的一截筷子。（那一刻我才是被吓到的那个好么，心冷冰冰地揪成一团）。此外还会出现精神异常症状，包括幻听、幻视等。

    由于肿瘤累及脑神经，可以导致视力丧失、眼肌麻痹、听力和前庭功能障碍等。在我母亲身上则表现为视野狭窄，仅剩余管状视力，简单而言就是只能看到前方而不再有余光视野，如果站在侧面，即使脸贴着脸，她也看不见（于是过马路变得非常危险）。脊神经症状则有腰骶部疼痛向双下肢放射、四肢无力伴感觉异常、瘫痪、腱反射减弱或消失、大小便失禁或尿潴留。部分患者（自然也包括集大成者的我的娘）会出现肠胃瘫痪，突然在没有任何消化道器质性病变的情况下，无法进食进水。

    三、脑膜转移的诊断
    然而，相对于迅速进展的症状，脑膜转移的诊断却往往非常拖延滞后。误诊或无法确诊发生的原因有很多，其一是脑膜转移初期是非常平薄的病灶，头部核磁可能在癫痫症状出现1月个左右才出现脑膜强化增厚或呈现脑水肿异常信号。其二是因为失语、头痛、步伐不稳等症状与脑出血、脑血栓相似，而脑膜转移患者有时会伴随基底节、尾状核等部位的微小出血，使医生错误地认为症状仅是由出血引起，即使告知医生患者存在肿瘤基础病，医生也很可能因为没有观察到颅内转移，而认为是癌栓脱离造成脑部梗阻的症状，而不会怀疑脑膜转移。其三是因为，患者出现脑膜转移前，往往已经历过复杂的治疗，而化疗和脑部放疗都可能导致神经系统损害，从而使医生诊断为迟发性的放化疗损伤。其四是因为原发灶和血浆CEA数值可能在很长一段时间内保持稳定，使医生和患者认为病情仍然稳定，其实这是因为易瑞沙等靶向药物在血浆中浓度远高于脑脊液浓度，仍然对原发灶形成控制。其五是脑膜转移导致的脑积水与隐球菌性脑膜炎、自发性抗体性脑炎类似，脑膜转移形成结节后有可能被误诊为结核性脑膜炎加以治疗。

    （好了大家不要问我是怎么知道以上误诊的原因的，我找个地方擦擦眼泪去…………）

    在高误诊率下，脑脊液细胞学检查就脑膜转移的确诊至关重要，往往可以在影像学显示异常前发现肿瘤细胞。脑脊液需经腰穿抽取，并在两小时内送至具备检测条件的实验室。如果一次不能检出，则需要反复抽检，将耽误宝贵的救治时机并增加患者痛苦，因此选择检出率高的机构也非常重要。目前在北京，脑脊液细胞学仍是以协和医院神经中心实验室为最佳检测机构（301医院是送到协和检测）。如果检出恶性肿瘤细胞，则可确诊为脑膜转移。

    四、脑膜转移的治疗
    确诊脑膜转移后，治疗仍非常艰难。一方面，临床的一种观点认为，颅内病灶可能是耐药肿瘤细胞转移形成，对于长期进行靶向治疗的患者，敏感细胞被药物抑制，耐药细胞则逃逸到脑膜，而这种细胞很难再通过之前的靶向药物加以控制；另一方面，由于铂类无法通过血脑屏障，全身化疗路径变得非常狭窄。目前对于脑膜转移，如果之前未进行过靶向治疗，可先服用易瑞沙，前瞻性临床研究显示，吉非替尼单药对亚裔非吸烟腺癌患者的初治无症状脑转移的缓解率可高达73.9%。对于靶向治疗后脑膜转移的患者，可采用的化疗方案包括以下几种：

    1、培美曲塞联合铂类进行全身化疗，以小分子的培美曲塞透过血脑屏障抑制脑膜转移。缺点是之前进行过同类方案化疗的患者可能敏感性不佳。

    2、特罗凯（厄洛替尼）冲击疗法，一次4粒（1000mg），四日一次，借此加强药物在脑膜的浓聚。目前文献公布的最佳剂量是一次6粒，六日一次。冲击疗法对于此前未使用过易瑞沙、特罗凯的EGFR突变患者会显示出很好的疗效，即使易瑞沙耐药出现脑膜转移，特罗凯冲击疗法也可能使患者实现4至6个月的无进展生存，但缺点是特罗凯副作用相应增加，且之前靶向耐药的患者疗效可能不明显。

    3、特罗凯联合替莫唑胺。副作用主要来自替莫唑胺的血液毒性、生殖毒性和染色体致畸作用（动物实验持续给药后，所有剂量组动物都出现乳腺癌，高剂量组出现各种各样的纤维瘤和腺瘤，好可怕的药……拿长期的生存换取短期的苟活，这是多么痛的领悟）

    4、鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷。目前的临床数据是可以使有效的患者好转维持4周以上，平均生存期12周。主要毒副作用是肝肾损害、骨髓移植和肠胃不适，另外神经毒性较强。

    5、全脑放疗 脊髓节段或全脊髓照射。由于脑膜转移路径之一是沿神经周围淋巴管及鞘逆行播散，仅照射全脑无法有效控制肿瘤，但整个脊髓照射，将加重包括骨髓移植在内的放射性损害，部分患者甚至可能在治疗过程中发生昏迷，综合来看并不是很推荐的方法。

    6、入脑药物靶向治疗。AZD9291，无需多说，是逆转脑膜转移治疗格局的药物。对于存在T790M突变的患者有效率在68%左右，效果明显且副作用小。我母亲因为脑脊液检测T790M突变为阴性而一直没有使用该药，当然也有部分原因是当时该药确实非常难找。后来每日剧烈头痛，无法进食进水，病情危重，在北京肿瘤医院赵军主任再次建议下尝试9291。由于无法服药，将该药80mg溶解于水后，经胃肠套管直接打入肠道。一个月后不再服用止疼药，逐渐恢复正常饮食。四个月后可以步行5000步左右，目前已稳定九个月。
    除此以外，对于有C-met扩增的患者，可以尝试特罗凯联合克唑替尼或XL184。

    7、Ommayya囊留置。这是一种脑脊液储液器，1979年在上海研制成功，至今技术已经非常成熟。经外科手术留置在头皮下，可随时引流脑脊液或将药物注入脑内，避免通常鞘内给药的反复穿刺，并可在颅压过高时引流减压，避免发生高颅压印发的脑疝、剧烈头痛、呕吐和视神经损害。这个也是赵军主任推荐的，三甲医院都可做。


    反观家母确诊和治理脑膜转移的道路，充满曲折和血泪，以至于2015年6月底，北京军区总院肿瘤科的主任经朋友介绍帮助我分析病情时，一再沉痛地说：失语已经三个月了，你妈妈现在是晚期中的晚期，一切都太晚了。虽然我们在医生的指点下，最终幸运地成为了9291的有效使用者，但漫长的确诊和波折的治疗过程使母亲之间无法说话，视野狭窄到仅剩管状。我至今经常反思：作为家属我们做错了什么？我们在最早的症状出现之时就带母亲去检查，却无任何异常；在病情进展时奔走301医院、宣武医院、北大肿瘤医院和天坛医院，却迟迟无法得到确切的诊断，更不必说有效的治疗。医生都无法确诊的事情，当时的我们竭尽全力也无法做的更好。如果说我们有错，那么错就错在相信癌症是一种慢性病，它的进展会是循序渐进的，会留给我们临时学习的时间，以至于我们长期沉浸于易瑞沙有效的喜悦中，忘记和病友们交流，忘记追踪医学的进展和研读老病友用生命换来的笔记。

    应该说，分子靶向治疗的新进展使脑膜转移变得难以预防，但可以控制。如果我母亲经历的苦难可以给大家留下什么参考的话，我认为可以简单总结为以下几点：

    一是腺癌患者要高度提防脑膜转移，在神经症状出现的早期，就应考虑颅内病情进展，严密监控并准备药物。服用易瑞沙时间较长的患者，可以考虑加量或换为特罗凯；

    二是一旦出现失语、癫痫等较为明确的症状，及时服用入脑效果好的药物，可同时进行检查确诊，但切不可等到明确的检查结果再进行治疗。脑膜转移进展迅速，但细胞培养等检测方法耗时漫长，时间不等人。

    三是注意对癫痫症状进行对症控制，防止反复发作造成患者跌伤咬伤或脑功能下降。常用的药物包括德巴金（丙戊酸钠）和开浦兰（左乙拉西坦）。卡马西平等传统抗癫痫药物因具有肝药酶诱导作用，会降低靶向药物血药浓度及效果。

    四是脑膜转移因颅压升高往往引发剧烈头痛，需服用阿片类止痛药，但阿片类药物（包括氨酚羟考酮、吗啡、芬太尼等）会导致二氧化碳潴留和继发性脑脊液压力升高，加重颅脑损害。服用此类药物时，应注意配合降颅压治疗。

    五是注意安抚患者情绪，尤其是出现失语、视觉障碍和剧烈头痛的患者。想象一下我们的世界突然变得封闭、黑暗或是充满痛苦，这是何等的恐怖。当语言无法传达关爱时，我们还有手臂可以拥抱。

    最后，愿我们大家和我们的家人都能从容安定，在与癌共舞的道路上且歌且进！


    （作为心理学专栏作者的我，用了一个多星期的时间去核实梳理文中的信息，又一个字一个字敲到凌晨，来恭恭敬敬地呈上一份医学科普。从没有哪篇作品是我这样期待被阅读的，因为我从没有这么热切地希望它能对读者有些用处。）
..................转自 lunaeleven的帖子

二十四：关于184我收集的一些恶心加服维生素B6；,心慌加服黄楊宁片和稳心颗粒；丹参滴丸,倍他乐克,没食欲吃几天香砂养胃丸；手指的问题用百多邦。吃184出现上述症状时的处置方法。对184的副作用有改善  再次研究了一下关于184的最新临床研究资料，因为此前的资料都是来源有美国人，很多的存在一些差异。自己发布了日本人的药代药动研究，根据这个研究，此前的推荐剂量100mg，或者125mg, 或者140mg，剂量明显偏大了，副作用的几率就比较大，建议大家可以考虑如下剂量调整：  1，单用这个药物的，起始剂量为40mg, 这是碱的量，盐要换算，老马有个帖子说明。一般来说2周药物达到峰值，这个时候可能出现的副作用比较明显了。 2，加量不要太猛，可以考虑60mg, 用药两周后还是可以耐受才考虑加量。 3，最大药物用量考虑到80mg, 这是指单药的剂量，如果两周后没有副作用，或者更长时间肿瘤缩小，或者有明显的效果可以考虑加量。为什么这么写呢，我是考虑了药物的纯度，溶解度，....... 等因素。 4，有的朋友尝试联合，起始剂量建议40mg，没有用够2周后不能加量。否则副作用就会1+1大于二。特别对于有骨转移的朋友，如果联合，184引起的副作用比较大的话，可以考虑减量到20mg。 5，根据对于机制的探讨，有骨转移吗的朋友都可以尝试，因为184的作用机制是抑制了破骨细胞，和溶骨细胞的活性，这个肿瘤的敏感性关系不大，当然对于肿瘤敏感的病例效果会更明显。 6，这个药物可能会引起低镁血症，还有一些甲状腺功能减退症状，因此用药期间如果副作用比较大，考虑检查电解质，和甲功5项，都是检查血的项目，如果甲低，可以口服甲状腺素，如果低镁可以天门冬氨酸钾镁。 7，这个药物会抑制了破骨细胞的活性因此就会导致血磷，血钙的降低，因此电解质的检查会知道一些对症处理的线索。       XL184的半衰期平均为55小时，血药浓度与抗VEGFR活性显著相关，，口服分布容积(V/F)约为 349 L，和稳态清除率(CL/F)估计为4.4 L/hr。对于东亚人种（根据日本人的一个临床试验结果），剂量是高加索人种的一半。     服给予XL184后，给药XL184血浆浓度中位达峰时间(Tmax)范围2至5小时。与单次给药比较每天重复给予XL184在140 mg共19天导致4-至5-倍平均XL184积蓄(根据 AUC)；第15天实现稳态。XL184与人血浆蛋白高达结合(≥ 99.7%)。  健康受试者给予单次140 mg口服XL184剂量高脂肪餐相对于空腹状况分别增加Cmax和AUC值41%和57%。
..............转自珈蓝夜听雪的帖子

谢谢楼主总结！

学习了。收藏

感谢楼主这么用心的总结！赞

感谢你的用心 辛苦了