本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 + X) A+ |) E# b
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明/ N \+ N3 w; A {7 M+ }! L
1简介
: f$ [! [3 Y3 F* p% F达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
! X+ q" R0 z) q1 {1.1分子结构式; U; t4 J& f) ?2 J) [
1 N) R4 O; ~, Q) h) c @3 F1.2分子量488.0& n- M; A6 a3 O" Q4 B/ D5 I: X
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O- P4 X' T1 N1 y* p+ A6 r5 v
1.4临床药形态 游离碱1 Q' f/ E- ]; w1 _* z
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）" t+ {" G4 _. p7 f+ w( x. L. z
2剂量和给药方法
9 D, o& L. R k& j5 D" A   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。
6 n+ b2 }; I. g0 h3 药代动力学5 Z$ c" \, }" Z* V& ~4 i9 q
  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。+ }, A" T, ?" b& R
9 v ]0 `3 I$ k' F6 d6 C1 A# a9 c$ L' l% Q8 s4 |$ r
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4 非小细胞肺癌相关临床试验/ c" Z; }$ T( o7 y C: M
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
8 S( H/ w& y' x' G, g3 q' j9 Whttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
- B/ K$ n- Y( a+ z" A! G) v（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）( P X7 X# s$ d( z
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3+ B5 S0 s( K% ], R
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
, ~4 d3 @+ f/ x; hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
/ C, j' e* z" y4 ?" B（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
5 z. w6 C: i4 F4 j1 ?" i; \http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=149 k2 i1 ^7 i7 K; d* Y8 u( a! @7 Q
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors- T G, P) {0 K! g' a; V
（1期临床，已结束）
6 }* L$ H! D. @& Hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=164 \& Z1 p! s$ }7 N t1 S2 \* z8 D
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）; T' L3 j" `: d7 C+ S
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 7 w0 w7 @' H0 b' d
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）
& v2 e- r( w! K. q O2 j* m; khttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31. T' g; o" l, N4 ^ d2 d; O, o
5 副作用和处理
) f& ~. z/ R- {' l5.1 副作用
0 R0 ]5 \- L; T( s+ |   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理
! {+ U4 Q4 `8 e6 ?. U% d/ b（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。2 V2 ?4 F& b% l/ l4 Y8 I
注：易蒙停的使用# Y; r; h( ?8 P0 @, o2 Y& S
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。2 c9 x* Q7 s4 e
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
: H( s+ V) m* G0 Z! E4 d避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
2 }# e# I/ f3 B( V0 Z9 u2 a1 G注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。
6 i) O* @) Q. S) x其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
$ N7 m; D+ U4 h8 }8 r8 h( q（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。% N3 l, Z+ R, a* h9 x$ J! y2 `$ O1 U/ f
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。( C+ w) K2 M, S% G7 k: K
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
% c6 P+ t& @3 b0 I" T. y% `% [（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。5 U( M- U% @" K U$ h: D- u2 @
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
2 \* p$ G4 c u4 O o k- s& C（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。1 }3 m a d/ s3 B6 X0 F
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。. r! P* ]) C0 F2 ?
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。! e- ^( x: O' O* N
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
2 x0 c" a! k1 Q. M（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
& e1 A0 {5 y' ]* q) k! y7 d（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。5 @7 q( d) Z4 V3 p, u% H7 e
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。* C4 @" N, I: m* y
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。6 y" x# u N' @; z: W) p8 O
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
4 _ O8 x& W2 c5 M$ W1 z, D" s（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。8 j/ T* I& O/ w: p( ~' |
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。2 B* R- O# y- V& @. p3 W; ~- j! l
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。
; E+ L7 Q% k" e6药物相互作用9 M) Z G% O8 C" B
   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
+ w. i P) d { U9 g1 q强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
8 D* }; V0 U/ L# h' S阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
9 k9 l, R8 J1 ~7 [# Q6 G* X: [) s强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：! O' r; r- Z8 g4 B
利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。$ I; F+ @& n. Q% E: z1 e* Z
7 临床有效率
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