本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 6 E1 f0 B8 J1 T3 b' a
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明0 H3 J7 x# r4 ? X7 H( U2 X
1简介' T& g ?, ?; i' `9 r3 [8 [0 {! ^
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。* n5 ?5 L! F! K( [/ V, H/ i8 M
1.1分子结构式9 a+ L8 f" M5 i# Q
' a* E# K$ s0 y6 w1 F! B+ f1.2分子量488.0
2 ?) i2 A3 L* L1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O% ^# U- G+ D0 e% T: U
1.4临床药形态 游离碱% K9 O2 z4 \4 N% L
1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)0 }. K" p5 V7 C+ L# U: l; I) A
2剂量和给药方法
( U9 k- ?2 c* j5 g8 \& w   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
7 a" d1 n$ g8 h; D& x3 药代动力学7 }% ~# P. j: Q) L) d$ ?' x- ]
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。$ v5 }- I4 ]( E8 [) ]8 o0 l5 p
4 q& y& z( a# f3 I0 L8 k( U* _& x/ O5 Q' y
/ w; i; K# \5 L; b3 z' M& |2 ]4 非小细胞肺癌相关临床试验& c3 X- c: R* N* L
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)0 V1 G# a" w# b6 a3 U, u0 o
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
5 y/ J( W+ L& H+ c! w(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)
, ?, ?6 n+ U: S8 @+ R1 Dhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
- ]. ?( X2 u' b, ?/ u3 J(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中); ~9 E: D7 B; _6 A& r9 r1 z# o' u7 N
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
5 M/ o, j$ Q" ]% B9 D; S1 P0 z(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束); u7 @; Q8 s! A: ~) c- U+ L
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
; n$ `2 f" i! t+ q5 h0 S(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors* C( l; }9 z4 {3 g2 O
(1期临床,已结束)* m7 t# A. j% m$ G. `. e3 D
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=166 I: j& C- t) e+ p8 a0 y: V
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)! e; x( k% m$ f
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
3 O% _: U( T3 E$ E) ^- U9 @2 h(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)3 f0 d6 T: s$ T, c+ K. v, e3 r4 }- N
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
4 ]" ^# S. _) K, k! l4 A5 副作用和处理
- D: x z b* E0 f! F5.1 副作用
6 D2 ?% P4 i2 l9 q+ O' p   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理+ J* z' b. K8 ~& q @1 M
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
, p, s9 p2 o8 _: k; }注:易蒙停的使用
- ?, ?, S5 I: V' {易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。/ R/ [$ M2 Q) F. F- l9 U' z/ W+ j
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。" b/ M5 w( W5 u, L# A5 Z/ p& O- d% C
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。1 {1 B7 r4 @& Y0 S2 o) W& n
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
, \2 p0 N3 k; t/ X' P, B3 ]0 m其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
% H+ z( J9 o3 p9 g% S(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
* r( Z- \0 B( f5 F# j轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。9 |: z1 V% s( }! [, P0 _4 U
(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。4 u; r/ V0 S- a% `2 \) d2 i4 h
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。
* i0 \& X, X3 S, |+ e保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。' g u# X& C3 R
(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
+ D- w5 b0 ]# @4 I7 i' r) |" x7 \上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
0 o3 _ z' P7 Q5 E(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。( z+ \3 G- D0 k n0 t% `
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
+ v. c8 L0 G& ?5 |2 ~! n(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。7 o3 [$ x3 Z7 }( X. E
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
) G# [: t* `% h$ l: \# ?4 Q(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。' P+ `' u5 g% S/ l
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
7 @& S+ r I! A7 e; `- q% u5 `! h8 G: }$ X(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
* B! p6 D3 P/ z$ ^$ Z/ j(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
6 m2 r$ X' f# a, ^(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。- X" d1 P2 [5 q! o3 O8 C
(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。; }' D0 H6 [+ W- i4 e- E
6药物相互作用
7 F9 l4 l* m) |; k2 W" D" X   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
& q0 k/ [' Z; \! n6 g, p强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):
* p1 W% A. E9 Y) g% H# r" T0 i阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。* [' [5 Y+ _1 t% C9 _
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
& m' n8 Z* X4 G" U k利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
6 }# H9 }7 n( W$ ?( F7 临床有效率
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