本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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8 _3 T" S" B) d达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明
2 w# m# }- A( e$ ]9 p0 y( n1简介9 S% i8 T) ?% L) ~5 B' \
达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
4 D$ |4 R. ^7 N' i7 q# J1.1分子结构式 r" v6 r+ k. T ^$ M' a9 a
% ?9 C/ D: _! J( ? c7 _, @
1.2分子量488.0
A+ w3 ~+ H! z4 j( r1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O4 `# U: A: c( i! l
1.4临床药形态 游离碱6 n% `4 ?) v* C! B
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
8 K! ]: T, s6 a7 D: Z, t5 n% m2剂量和给药方法
Z5 m$ ~! ?+ Y0 N, ^   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。# C( k/ l4 K4 k+ p5 l( z
3 药代动力学
1 D0 _; X7 @$ _& o4 ^- {# c2 |  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。% M* x$ |6 [6 p
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- K- O" J& H8 {, ]4 非小细胞肺癌相关临床试验" ]1 t+ \4 } m$ k8 r0 z
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
. D3 j: t, {; `http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2; H. S% x# w* b D
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）6 F. c! j8 Q+ K5 P" o: o0 |
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
- q$ K4 Q. C, c（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）9 o* M4 @, r; Y# w4 H" ] U
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
9 V2 |& R# T& j% i（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
6 e7 {2 ^9 W, Q# ]) Y+ qhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
3 i+ N7 W$ G B6 f（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
) \/ G/ @0 j) V（1期临床，已结束）
3 t8 u% A& K$ m4 c' r! \http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16# e0 B1 l3 r/ r4 V& F
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）. b9 y& f& q/ B. ~/ A( g. ?
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 % g, z- c N/ h- C4 a
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）1 a* f" K* H% A S2 ^) Q. j ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
3 k% V8 c5 S% i4 W/ s5 副作用和处理7 J9 C( `% x1 K, a
5.1 副作用& L$ P0 z; ^8 B! r: {$ j
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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# x6 M! s6 a& W5.2副作用处理8 n6 X/ v9 b4 }
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
7 ], ~. p5 u _+ f" }9 g! |" a: Z3 l注：易蒙停的使用% J" ]+ v9 g3 j5 U
易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。& R& W, H, q5 }1 {; e- T1 H* }0 }
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
( w* B3 r9 r$ A0 B7 Y避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
) h ~ ~3 S9 ~ N5 m注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。, t5 Y1 a5 q2 ^( @" w0 W
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。: i" }2 w `6 S9 z4 x! _
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
2 }! W2 _+ }3 E1 P轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。% @8 [& P# d9 i" h" R
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
* ?3 `/ Y2 |/ O; s! A（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。( P( H% X* u, Z! p
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。# w n/ e: ]1 l, B ~
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。$ |( {1 T5 @+ _1 N, B
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。8 I) a A- `4 v; P/ {/ L
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
# n: d' \& |" @" o- \( \（7）便秘：火龙果、杜密克等。! l: w1 S) l6 d1 b5 B
（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
$ S v! m# e" n9 Q( Q& {（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。
+ g( y9 B- f8 a$ W# v& n2 m（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
- B6 {% L- _8 ]（11）鼻衄：安络血、云南白药等。1 n/ b3 O& M9 `+ n. n, T/ \) }
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。3 a$ o* _) F7 u# O/ r8 L& x+ p- H
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。" x" ^) e- N7 w. ]
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
6 a3 D) T& {! e: ~（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。/ c }: o7 T9 A% d
6药物相互作用
! m0 d' D/ m5 c7 c   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
* } v4 ^( B( y强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：% Y4 L* }) e, ?
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
% ~, l3 H$ J. `; o& L) Y9 ^) P强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
* Z1 S2 K( _' m+ B# n/ j利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
' n2 Y/ L5 t' h3 @: e, y7 临床有效率: e7 @5 T4 Z& [/ b
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