本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑
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! f- @$ Z5 N9 R6 D达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明
6 N$ i$ K- c" C1简介/ R5 H, d' c3 m0 |
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。' C( z; x8 a2 b
1.1分子结构式
* b- ~6 u) L$ A2 K" m. j9 |) ^8 c1 X% @0 Z: a, a" Y4 ?5 s$ G- }
1.2分子量488.0
. Q) s% _* V& Y0 Y9 ^0 ^1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O, [' K6 e& z" M
1.4临床药形态 游离碱
+ ?5 E6 q' e, [% K0 K1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)/ I. b0 {! I( \# i* q6 O$ t' q
2剂量和给药方法
: i. q# F3 J% t/ \% A   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
) P) `+ e) g4 h/ k9 x1 i0 y9 Q3 药代动力学
0 {( D; g1 }! Y" C8 o8 |9 E3 H  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。9 e3 c1 h; x1 j
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4 非小细胞肺癌相关临床试验
+ a8 C+ A. D* r9 H; w6 T(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中)
) r( M6 @: T2 M& ~, F. M0 Z: |http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=22 f+ `/ e! b6 k2 U( }: X( }* v: X
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中)4 N; U0 {4 P' E6 c/ }) ^
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3
- {& Y5 V, S+ g1 J3 r- @(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中)
1 G4 B5 h' ^$ h& p* q6 jhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
2 y1 k: `# ?5 l4 C$ L(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)- A6 _5 h! g) Z& E
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14" c5 U# X K1 j5 }# k
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
5 `5 W* m; L& s* o1 b(1期临床,已结束)1 B8 n% ~2 Z3 M
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16) D/ s, k% S2 o/ \: ~
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)6 b) c# `; \% a( D3 e1 ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
/ E% y8 s9 f! R& ^+ o. o(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)
! }9 v% N& u. {* R# k9 z1 t" V7 b, {http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
- K& s% d G3 X+ X2 \) B2 }5 副作用和处理+ }: ~' l# N9 F
5.1 副作用- i5 _; u+ @9 }3 m
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。- x5 |7 Y& s7 g) V! b
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* Q8 W+ d" W/ {* e5.2副作用处理9 @! t8 L% t) c) @
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
# l# d% C3 N0 D注:易蒙停的使用& @( o# S. m9 Y+ ]8 y
易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。) d# n: ]/ ~; u$ k
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
) v& @- ^) N* s; C) y" \: b+ g避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。, J) N) e$ P/ l& t$ D, y4 p8 y+ u. F
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。9 g. i" A9 x) S9 M
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
1 v# i! K) R6 P! h! F) U: } }/ ?(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。- U* {# G7 e" W8 D' s
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
! Q/ o/ A% E( W. K(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
# i+ }" W8 G9 F; M4 n(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。6 m; B/ L x2 \+ |
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
, Q8 P& z; h9 ?! ~- N% Q(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
# a' K# n* e7 [" s/ F0 P4 c上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
/ m# a3 D; Y1 O+ j: e2 f(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。
$ x4 m( ]& |* F(7)便秘:火龙果、杜密克等。
) q0 e6 c& _* d, }3 G7 b# M' V(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。
, C6 r3 C# ?! ^ k+ `( i5 A) t(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
6 H& m( R# Y, U$ l(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。
- M" J# P( F' ~; K8 i5 | B2 X(11)鼻衄:安络血、云南白药等。& n+ f" [ x6 v. X& `) i- U
(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。. }9 y& h Y& [3 P% M+ v
(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。8 N( y4 w9 o3 D% I4 a, f1 x3 m
(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
" l# i! j8 E2 o$ y8 B! d- ^(15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。! I3 z8 t* y, ?
6药物相互作用
( B K- [8 c+ V) Z1 G/ b2 S5 O) X" Q   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
, e+ H4 e) J+ ^' d1 d6 ^强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):" S$ A! L- d* y1 V% ?" @" M5 i
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。( o$ a4 l( o! i1 q
强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):
( P" d7 F1 K z2 n利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
3 ?( ` S( N9 s$ J, J& z+ d4 o7 临床有效率. \( W/ h, ?: S6 [5 D
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