本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 2 c3 _1 F( X' x. P( @
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达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)说明+ Q6 a& \% N) V& i) _; z
1简介( v( K; q1 Z. }
达可替尼Dacomitinib(PF-00299804)是美国辉瑞公司(Pfizer)为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体(HER)抑制剂。
0 r+ @) c+ O0 e# b7 J; x1.1分子结构式
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1.2分子量488.0
: \9 T: ~2 v3 Y8 l8 q: S, Q) V/ {1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O* X8 c5 O: s5 f$ u
1.4临床药形态 游离碱
+ t" p0 |# m' w3 @) k1.5靶点Her1(IC50=6 nM),Her2(IC50=45.7 nM),Her4(IC50=74.0nM)3 E9 i j0 ~/ \& c, U' z
2剂量和给药方法# X9 z1 X) O, s) ]* [
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服,标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹(至少进食前1小时或后2小时)服用Dacomitinib所有剂量。
* u6 s; V1 k$ ^* ]3 药代动力学8 }% Q3 ]( V' a5 M" `2 v
  达可替尼的半衰期是46-72小时,口服6-7小时后到达最高血药浓度,经过5个半衰期达到稳定血药浓度(4-6倍初始血药浓度)。表观清除率为19-29升/小时,表观分布容积为1920-2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。3 [" E6 }8 k4 W. r& r$ W
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4 非小细胞肺癌相关临床试验, t2 |! |/ B( A8 ~
(1)        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(3期临床,正在进行中). O/ K5 G, a, X6 d( Q3 {
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=24 m4 l3 n# I; @* V" F% P
(2)        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer(1期临床,正在进行中), x) H8 q1 r* g: P$ u
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=39 E0 n1 s; U# `! l/ z' {& k# M
(3)        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. (3期临床,正在进行中). V z5 X ]* c- {" W
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6- I" K5 P$ g* b" S x* ~3 |
(4)        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib(2期临床,已结束)
0 ?5 O+ P' ^' X2 @http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14+ ~8 d9 Q3 C* ?$ [; W! ~
(5)        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors, w$ q4 [0 [( p! Q( B/ A: _
(1期临床,已结束)6 F" j, i9 J8 t- p- L
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=160 e/ k6 t( A: A+ {0 J
(6)        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors(1期临床,已结束)
8 c' Q% {: @. e( T. zhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 
( D! O+ r; I Z/ a4 H- T6 I/ M* H7 Z(7)        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib(1期临床,已结束)# f8 g$ L6 z/ t& L# E
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31 r4 R! Z1 }1 M6 R6 j
5 副作用和处理
8 X$ f1 R" ~: y9 r8 z, |5.1 副作用
& L) N. C4 g. Q+ e   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似,最常见的副作用为腹泻(diarrhea)和皮疹(rash),其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常(丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶、胆红素升高)、血小板减少症、心脏毒性(如左心室射血分数(LVEF)减少)、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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5.2副作用处理! y9 ]3 P$ c9 m/ ?% L# [8 \
(1)腹泻:腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)、洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。5 _/ }3 y' L+ f& X: w8 J. E
注:易蒙停的使用
; L; ~2 V' o/ z: H2 _ Y易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。6 h$ o3 p3 `3 ], c9 [' y3 l% ~
若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。
+ l: K0 p. g, }5 {- e0 r避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。+ v& O2 n/ c8 g$ q4 M$ l9 l
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。
3 k" z# Z6 g5 Q" z; L; A" ?其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。& `! h# A( j M1 N O6 `
(2)皮疹:穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服,局部皮肤应避免抓挠,勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗,保持皮肤清洁,外出时避免强烈日光照射,皮肤干燥可涂用润肤剂,皮肤瘙痒可口服抗组胺药物,如息斯敏(阿司咪唑)。
) s: ]' R' o6 B- s9 M轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬(三乙醇胺乳膏),嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素(强力霉素)或美满(米诺环素),100mg每日二次,这两种四环素类药物副作用较大,请谨慎使用。
# y# F9 G- B8 d0 ^) z4 T% V8 Y1 @( k(3)肝功能异常:水飞蓟素(德国产的利加隆)、水飞蓟宾(天津天力士产的水林佳)、易善复、阿拓莫兰(还原型谷胱甘肽片)。注:不推荐含五味子或双环醇的保肝药。& h2 N% q& R2 v. r$ e$ ]
(4)心脏毒性:达可替尼会引起心脏毒性,主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化,甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防,比如辅酶Q10。" `, O- ?' E( C( W, h+ Q) A
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone(普通型)和Ubiquinol(还原型)二种,还原型的效果强一些;药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
8 j* r9 J& Z1 t# P1 C(5)胃酸:抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片(GAVISCON Strawberry Flavour Tablets)、胃粘膜保护剂瑞巴派特片(膜固思达片)。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和H2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂,影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体,对CYP2C19依赖性小。
) H% S( H5 p) i0 G0 i上午吃达可替尼,午饭后一小时吃一片GAVISCON,晚饭后一小时吃一片GAVISCON,睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。
0 r5 O5 l5 W# {(6)恶心呕吐:进清淡易消化食物,少量多餐,少吃甜食和易产气的食物,按医嘱予胃复安类药物口服。注:胃复安不可超量服用,并不能连续服用3个月以上。8 P0 ? r1 X0 {
(7)便秘:火龙果、杜密克等。
, `4 S( l- |/ [(8)腹痛:消旋山莨菪碱片654-2。( w9 P! J0 c1 _- S3 x1 k, m
(9)口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子(贝复新)效果不错。
{7 P3 W7 o ~(10)甲沟炎:避免向指甲加压,避免剪指/趾甲太短,不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手,头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂,每日1~2次。严重者可剪除嵌甲,清除甲下积脓,并用生理盐水清洗,然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟,或用硝酸银无菌湿敷。/ F2 W/ M8 G0 h
(11)鼻衄:安络血、云南白药等。
- o5 z) W. x" M. Y4 U, {7 W(12)呼吸困难:肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
Y( v4 J, P; |! A(13)厌食:四磨汤口服液、宜利治(甲地孕酮)。注:甲地孕酮吃6-10天即可,不建议长期服用。
3 J& j5 P7 l# ~+ Z2 Y) w6 @(14)体重减轻:雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注:糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。
) k; D2 a; @ [. ](15)消化道出血:如出现消化道出血,大便潜血(++)以上、呕血,或鲜血便,应加强观察。判断上消化道出血者应禁食,并给予止酸、保护胃粘膜、止血(止血环酸、立止血等),必要时可以使用奥曲肽等;对于下消化道出血者,应积极给予止血、支持对症治疗,出血无法控制者,必要时需外科处理。; t* Y5 ]0 |4 q' E. W6 M: E/ X
6药物相互作用
5 |( [2 \# Y" {0 `! B   达可替尼是CYP2D6抑制剂,尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂,如:奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度,从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。) G3 o4 x0 w4 ?: T1 z3 b# f" v% k
强的CYP3A4抑制剂(会增加达可替尼的血药浓度):1 F0 o& t: n* ^2 w; r2 ^* d
阿扎那韦[atazanavir],环丙沙星[ciprofloxacin],克拉霉素[clarithromycin],印地那韦[indinavir],伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],萘法唑酮[nefazodone],那非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir],泰利霉素[telithromycin],醋竹桃霉素 [troleandomycin],伏立康唑[voriconazole],或葡萄柚或葡萄柚汁等。
* [% Q: f0 t# n8 x+ ?强的CYP3A4诱导剂(会减少达可替尼的血药浓度):% Z0 R, B; z5 y5 y9 G6 w2 }
利福平[rifampicin],利福布丁[rifabutin],利福喷丁[rifapentine],苯妥英[phenytoin],卡马西平[carbamazepine],糖皮质激素药物(强的松>考的松>地塞米松),苯巴比妥[phenobarbital],圣约翰草,螺内脂,麦角胺,乙琥胺,贯叶金丝桃素,烟草和酒精等。
* \ z5 f* x: A# t7 h7 |" K5 k7 L4 f7 临床有效率 @! I1 ^- D2 t5 C4 `
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