本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 . C: u/ f0 C3 o$ I9 M( _) t
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达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明/ L3 z$ _* g5 _" v. x) U6 V
1简介
1 W0 o5 [/ V3 l7 @$ g; N达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。
) |( D6 H E) S: y1.1分子结构式
( ^& a# w, @( s( F$ V' t
) s' W& [' k! C' [& N$ i1.2分子量488.0
2 K8 g0 o2 k$ p* r1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
( _+ B/ k, q) A' m+ a1.4临床药形态 游离碱1 Q! \4 n) D3 {& Z1 a9 e: G/ K
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）
; S0 M5 q- L8 w7 {" o4 C2剂量和给药方法, ^3 a" E3 `) B( V' J q
   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。% K0 O% ^9 s" X/ c) ?
3 药代动力学
* k4 t2 T3 u$ [# L' o# j0 I  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。: ?3 U8 n7 V! {& v
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4 非小细胞肺癌相关临床试验& P4 {. w+ w, t$ K: t: f
（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）
/ M6 p0 N3 r* V1 }; k2 Hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2$ ?9 G9 f, Y* s1 M- F
（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
; R5 e6 a3 s7 G9 J7 @! X8 k, Xhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=39 B8 s% R. E! W& Y
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
/ x1 P" ]" E- m, {; }' z2 Ehttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6) [: h# u0 s( h; t- O' B* j; w9 M
（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）
, N! M$ i. L( G8 O' f! y7 Phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14
+ I# y8 N q* X! o（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors3 U% n d# g [7 s' {
（1期临床，已结束）" r. I% w7 Y/ W1 y* ~
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16; C* h8 `* G. u7 L, d- ^6 l
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）4 @. K, p5 Q# N ~* z( j" `
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16 0 X+ F6 a3 ]+ _8 v( ?% m' M# x
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）7 ^' d& J8 d& \$ Q1 o6 M8 B* O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
* C9 P+ v% _5 L& L5 副作用和处理
2 v8 F% ]9 c# \7 C7 w5 Q5.1 副作用. A/ C6 y. y" H2 H# V
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
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" D! h6 P H* s2 O5.2副作用处理
$ ]8 E- ]) n9 e o0 b（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。
" }1 T+ x( h; f8 O2 ]注：易蒙停的使用
& f' ~- s0 @0 K$ P易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。, j' `4 K1 w: ^ x/ G
若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
" ^& L, w0 \; {4 w/ m/ Y+ u避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。
- e$ \% a; C3 A: b注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。2 ^, f* o, h% v& e
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。; x6 b: v3 D2 E4 f; G
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。' U5 z/ Q3 r: E" Y& U! K/ O/ v
轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。5 I) t3 Q8 O3 C2 e u; U
（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。; a3 V% x* B6 F* |1 p
（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。1 M" ]7 v4 m* Q! L2 Y L
保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。( ~' p: }% L7 K' r# J7 m
（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。8 q. H1 `; ?7 u0 a
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。7 U6 X( W d! T- k- ?0 o
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。1 r7 q# Q& L+ {
（7）便秘：火龙果、杜密克等。
& t+ ?% D1 ]3 X- s/ W$ O1 a3 V0 Z（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。) ? p& K# [5 m! e, E! c! p
（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。2 s4 s3 {2 N. m; i9 p- Q
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。6 I4 j- _4 M$ @* {5 d2 |
（11）鼻衄：安络血、云南白药等。5 u- h5 Q# _, a
（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。1 T- a. B+ j, A1 _. K0 w' `
（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。# H h, w; X$ G/ h
（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。5 _4 E" K$ k; `% C1 C. H
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。, t" H9 r4 p; a' `+ B4 a& f
6药物相互作用
! _3 ]( { W: ~6 v- M   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
# z! D* ~4 I' R" U* F) W! X5 s强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：
! N! i1 M# _7 O6 o2 O0 V+ [阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。
$ H% r; `! {9 n强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
$ ~+ C" _# T2 M! ~0 Q利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。- U" }5 |( j, G4 e& o$ m) i
7 临床有效率
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