本帖最后由 草船借箭 于 2015-9-28 19:17 编辑 5 A' N( o9 g/ q' i
* f! `, q8 s6 j h8 S达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）说明( p6 V( g- H/ u" u1 E. M1 \
1简介
4 w: v: v( @' V2 \达可替尼Dacomitinib（PF-00299804）是美国辉瑞公司（Pfizer）为作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用而研制的第二代人表皮生长因子受体（HER）抑制剂。5 q: v9 F6 ?, r
1.1分子结构式1 Q* L( c& w u, f. _- |" a, a
- v% B4 e, y- c' _1.2分子量488.0* ]4 f$ i; |- y7 ~! Y
1.3分子式C24H25ClFN5O2 . H2O
) ?+ }9 F# d' ~7 O9 V0 [9 Z1.4临床药形态 游离碱6 B2 o7 k8 p" E6 s% B' h
1.5靶点Her1（IC50=6 nM），Her2（IC50=45.7 nM），Her4（IC50=74.0nM）, b' V& h: X0 T* T6 B) C
2剂量和给药方法
3 Z9 P4 K4 z' }( n; L2 x   达可替尼的最低剂量是30mg每天一次口服，标准剂量为45mg每天一次口服。应空腹（至少进食前1小时或后2小时）服用Dacomitinib所有剂量。4 e$ @* H7 E; L
3 药代动力学
h4 j: L/ X( L* p7 B) p  达可替尼的半衰期是46－72小时，口服6－7小时后到达最高血药浓度，经过5个半衰期达到稳定血药浓度（4-6倍初始血药浓度）。表观清除率为19－29升/小时，表观分布容积为1920－2620升。血药浓度与剂量成线性关系。食物或抗酸药对Dacomitinib的血药浓度影响很小。% }2 s' B9 u8 P* A
& G6 M2 E& A2 {6 G/ k5 |1 K+ k* z8 s% Y
/ z# l6 y) q! h ~6 s4 非小细胞肺癌相关临床试验
7 y; c- [% p4 O" a' V( V; a& z（1）        ARCHER 1009 : A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Erlotinib In The Treatment Of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer（3期临床，正在进行中）. W3 O" M; C0 O
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=2
6 h$ w2 X. ?) J! z（2）        A Study Of Combined C- MET Inhibitor And PAN-HER Inhibitor (PF-02341066 And PF-00299804) In Patients With Non- Small Cell Lung Cancer（1期临床，正在进行中）
0 d& K0 t! k# J( v: Hhttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=3" E; ^$ w6 y/ B* x4 j K+ f
（3）        ARCHER-1050: A Study Of PF-00299804 (Dacomitinib) Vs. Gefitinib In 1st-Line Treatment Of Advanced NSCLC. （3期临床，正在进行中）
( y% J: `& H/ ~! Y# K; S, m4 Phttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 00299804&rank=6
8 r b" f! ~9 r+ V（4）        PF-00299804 As A Single Agent, In Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer Who Have Failed Chemotherapy And Erlotinib（2期临床，已结束）2 n( C1 J; R4 H3 Z- G
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=14# u; Q; E0 F" W% u9 j. O7 F
（5）        A Study Of PF-00299804 In Patients In Japan With Advanced Malignant Solid Tumors
+ I$ @4 z: ]1 [% o1 [（1期临床，已结束）! D: [, p& n9 E3 S8 M( \ g0 {) s
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16! ]: H+ r1 Y3 _' x1 s
（6）        Study To Evaluate The Safety, Pharmacokinetics, And Pharmacodynamics Of PF-00299804 In Patients With Advanced Solid Tumors（1期临床，已结束）
( O# a% w; L0 a: ^6 Ghttp://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=16  Y5 J, S" X# S k
（7）        Evaluation Of The Potential Effect That The Administration Of Food Or Antacid Medication May Have In The Oral Absorption Of Dacomitinib（1期临床，已结束）+ O6 F) F+ R7 D# q2 [& P w/ j
http://www.clinicaltrial.gov/ct2 ... 0299804&rank=31
( S7 N' |, p; }& g9 q" ~, X8 r1 g5 副作用和处理5 Q5 F4 m9 N" \7 E q% L% ?
5.1 副作用: g9 h! _/ D2 j% e6 C& o) I& ]
   达可替尼与其它的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂类似，最常见的副作用为腹泻（diarrhea）和皮疹（rash），其它副作用有恶心呕吐、毛囊炎、皮肤干燥、肝功能异常（丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶、胆红素升高）、血小板减少症、心脏毒性（如左心室射血分数(LVEF)减少）、厌食、疲劳、呼吸困难、咳嗽、鼻衄、胃肠道和非-胃肠道出血、便秘、腹痛、发热、口腔炎、甲沟炎等。
: ?' m8 }1 W) e7 M: h$ Y9 w% D) n5 `
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5.2副作用处理! u/ w2 M3 f) G7 F. W
（1）腹泻：腹泻症状较轻时，可给予蒙脱石散剂（思密达）、洛哌丁胺（易蒙停），同时对症治疗，用口服补液盐（ORS）预防和纠正脱水、补充电解质，口服维生素。# B% L3 u7 r" t7 Q+ g# j" C
注：易蒙停的使用
, S) x! O3 Q4 r! q- J易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服喹诺酮类抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹泻仍未停止，应用奥曲肽，100~150μg SC q8h，用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
! b F/ M, O5 M2 M若腹泻严重，或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时，应禁食，立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡，静脉滴注多种维生素，有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素，以减轻中毒症状。
! h1 ?+ n) T3 i, X5 [, q7 H- R避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料，如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等；推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质，热苹果泥。! A. P% d6 M" l2 U+ f
注意腹部的保暖，可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周，避免感染。* a3 p, ? z5 v- z2 e
其它推荐药物有：地芬诺酯（Diphenoxylate,苯乙哌啶）、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。+ E8 H h1 }; z* i
（2）皮疹：穿宽松、柔软、低领、棉质的衣服，局部皮肤应避免抓挠，勿用碱性肥皂和刺激性洗涤物及粗糙毛巾擦洗，保持皮肤清洁，外出时避免强烈日光照射，皮肤干燥可涂用润肤剂，皮肤瘙痒可口服抗组胺药物，如息斯敏（阿司咪唑）。
. _% j# y; K, h, Y# {& D" ^轻度皮疹可以局部涂搽百多邦(莫匹罗星软膏)或比亚芬（三乙醇胺乳膏），嘴唇四周可用蜂蜜涂抹。中度皮疹可以口服多西环素（强力霉素）或美满（米诺环素），100mg每日二次，这两种四环素类药物副作用较大，请谨慎使用。
4 K. t; e: K1 D( @5 V* w（3）肝功能异常：水飞蓟素（德国产的利加隆）、水飞蓟宾（天津天力士产的水林佳）、易善复、阿拓莫兰（还原型谷胱甘肽片）。注：不推荐含五味子或双环醇的保肝药。
7 I$ q& z" X4 O M4 j- `（4）心脏毒性：达可替尼会引起心脏毒性，主要表现为胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、LVEF 下降以及心肌酶的变化，甚至导致致命性的心衰。可以通过临床症状结合心电图、超声心动图等检查进行诊断。可服用心脏保护剂预防，比如辅酶Q10。
8 T. d: k1 c. l- ?6 b) K3 J& I保健品辅酶Q10分 Ubiquinone（普通型）和Ubiquinol（还原型）二种，还原型的效果强一些；药用辅酶Q10有日本卫材能气朗Q10和上海信宜Q10。
% d; R/ L$ d4 s# o& b3 D/ \（5）胃酸：抗酸剂达喜、嘉胃斯康薄荷味胃片（GAVISCON Strawberry Flavour Tablets）、胃粘膜保护剂瑞巴派特片（膜固思达片）。不建议使用质子泵抑制剂(PPI)如奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑和Ｈ2受体拮抗剂如西咪替丁等。雷尼替丁和法莫替丁属于较弱的CYP抑制剂，影响较小。埃索美拉唑是奥美拉唑的(S)-型异构体，对CYP2C19依赖性小。1 T9 [* j+ o* G
上午吃达可替尼，午饭后一小时吃一片GAVISCON，晚饭后一小时吃一片GAVISCON，睡觉前吃一片GAVISCON。其它抗酸药可参考此服法。" S: ~- k! T* W9 ?
（6）恶心呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。注：胃复安不可超量服用，并不能连续服用3个月以上。
: P2 S' ], m( a（7）便秘：火龙果、杜密克等。
2 b- Y6 |$ `. w, e; w（8）腹痛：消旋山莨菪碱片654-2。
: B& I9 J$ {! z7 _# r（9）口腔炎：保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水；口服VC+VB2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。重组表皮再生因子（贝复新）效果不错。5 b( M7 X* F ?& \! X
（10）甲沟炎：避免向指甲加压，避免剪指/趾甲太短，不要穿紧鞋。轻度可用金银花水泡脚/手，头孢、夫西地酸乳膏或云南白药外涂，每日1~2次。严重者可剪除嵌甲，清除甲下积脓，并用生理盐水清洗，然后用2%碘酊浸润脚趾20分钟，或用硝酸银无菌湿敷。
* ^- O! J0 B4 @, V（11）鼻衄：安络血、云南白药等。
1 M3 M* g8 f: K' e4 [（12）呼吸困难：肺活量锻炼、气功、呼吸操、吸氧。
7 m2 q$ o- U8 ~（13）厌食：四磨汤口服液、宜利治（甲地孕酮）。注：甲地孕酮吃6-10天即可，不建议长期服用。
1 m( `( W2 `9 K9 Q& W( W4 r4 B2 i$ W$ J（14）体重减轻：雀巢的速愈素、雅培的保康素、安素、乳铁蛋白、海参等。注：糖尿病人应选择无糖型的复合蛋白粉。$ J( H1 f4 t G. V& B* w, g
（15）消化道出血：如出现消化道出血，大便潜血（++）以上、呕血，或鲜血便，应加强观察。判断上消化道出血者应禁食，并给予止酸、保护胃粘膜、止血（止血环酸、立止血等），必要时可以使用奥曲肽等；对于下消化道出血者，应积极给予止血、支持对症治疗，出血无法控制者，必要时需外科处理。! }$ k/ }! v4 |$ T3 X0 j* n; F8 o
6药物相互作用
" q6 \+ e5 s( O! L3 r- X   达可替尼是CYP2D6抑制剂，尽量避免使用强的CYP2D6抑制剂，如：奎尼丁, 西咪替丁、帕罗西汀, 氟西汀等。CYP2D6抑制剂会大大增加达可替尼的血药浓度，从而增加副作用。同时应避免使用强的CYP3A4抑制剂和CYP3A4诱导剂。
/ Y, s4 ~) o% E' D& o, M5 g强的CYP3A4抑制剂（会增加达可替尼的血药浓度）：& X7 U9 X- }4 b& s% {8 I) R5 `. x# h
阿扎那韦[atazanavir]，环丙沙星[ciprofloxacin]，克拉霉素[clarithromycin]，印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，酮康唑[ketoconazole]，萘法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，醋竹桃霉素 [troleandomycin]，伏立康唑[voriconazole]，或葡萄柚或葡萄柚汁等。5 E0 j7 {; m5 Z: v, c9 V2 `
强的CYP3A4诱导剂（会减少达可替尼的血药浓度）：
. ?" L( J l1 i利福平[rifampicin]，利福布丁[rifabutin]，利福喷丁[rifapentine]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，糖皮质激素药物（强的松>考的松>地塞米松），苯巴比妥[phenobarbital]，圣约翰草，螺内脂，麦角胺，乙琥胺，贯叶金丝桃素，烟草和酒精等。
( E0 I, b/ z' s( Y0 P; _7 临床有效率
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