• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

这一次,二甲双胍抗癌解释清楚了?

  [复制链接]
39791 16 guqiting 发表于 2019-2-1 15:50:02 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
本帖最后由 guqiting 于 2019-2-1 16:12 编辑
  w; f5 n( g0 a! F$ e- Y: `5 p9 y2 o. }9 p1 b: _3 J
附:CELL reports论文地址,   https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247](18)31806-0* Z% S% b/ X7 ^8 C3 l: w3 N
(原标题:这一次,二甲双胍抗癌解释清楚了?)
& e# I7 k2 w6 }0 z- x5 m两年前,巴塞尔大学Don Benjanmin研究团队在《Science Advance》杂志上发表完了一篇文章,称发现了降压药syrosingopine(昔洛舍平)可显著增强二甲双胍的抗肿瘤功效,引起了医学界的广泛热议:原来二甲双胍加昔洛舍平就是抗癌药?
+ t+ ]& A  ~/ [但是两年前的研究也仅仅是一个新发现,具体作用机制还尚不清楚。
" E( W$ }% E  F8 p0 i  h' i12月11日,该研究团队进一步揭开了这种“药物鸡尾酒”的神秘面纱:通过打破癌细胞内NAD+的再生循环机制,进一步阻断其能量供应,杀死癌细胞。1 C; T4 h& N$ r7 }2 F( K' j

& P) H" @0 G' u另外,此次研究中还有一个重大发现,原来以为辅助二甲双胍抗癌的降压药昔洛舍平竟然是癌症靶点MCT1/4双重抑制剂,可引发二甲双胍的合成致死性。
. F$ S; v2 m* F8 j8 }# a1 \7 {* S阻断NAD+再生循环,引发癌细胞能量危机
2 \6 Q+ ]* b0 g3 z癌症的一个重要标志就是能量代谢从氧化磷酸化向糖酵解转变增加。相比氧化磷酸化,糖酵解所需的葡萄糖会显著增加,而NAD +是营养转化为能量的关键。正常情况下,癌细胞内NAD+可以循环再生。- T: g1 X) T/ B/ Z: G' d7 `& n

+ @/ d& F8 K$ w8 T  M9 `+ }研究人员发现,“药物鸡尾酒”联合抗癌的主要作用机制就在于阻断了NAD+再生通路,致使NAD+耗竭,从而引发了癌细胞的能量危机。. v3 p& `( Z0 x+ Z, g4 ~$ |3 q2 j! F
据该研究的第一作者Don Benjamin解释,“二甲双胍和昔洛舍平都可以阻止NAD +的再生,但是通过两种不同的途径实现的。”
$ [1 d; a5 y; H* x) y' I& _3 A还原性辅酶I(NADH)和乳酸脱氢酶(LDH)是糖酵解所需的NAD +维持再生循环的重要物质。NADH是NAD+的还原态。LDH是一种糖酵解酶。LDH存在于机体所有组织细胞的胞质内,可以催化丙酮酸向乳酸转化,伴有NADH向NAD+的氧化过程。& a" e# E8 Z/ c/ L, L' U8 W
二甲双胍可以直接抑制NADH,使之无法氧化为NAD+。但是,使用常规抗糖尿病剂量(μM范围)的二甲双胍所表现出的抗癌活性微乎其微,此前已有研究证实,在临床前模型中表现出抗癌活性的二甲双胍浓度在mM范围内,这比常规抗糖尿病剂量可达到的血清二甲双胍浓度高出整整一个数量级,无疑会对机体产生非常大的毒性。
1 _) H7 e$ }. J% s8 ]3 {) X* k2 t阻断NAD +再生的另一个主要途径是通过抑制LDH的催化反应,间接降低NAD+水平。
( ^. h' p3 S+ k# n那么如何抑制LDH的催化反应呢?
- f: e2 R+ T# k; o作者表示,“通过乳酸终产物抑制可以完美的解决这个问题。”由于糖酵解生成ATP的效率较低,因此癌细胞需要增加葡萄糖摄取来补偿糖酵解速率。这会导致过量的乳酸产生,从而导致细胞内酸化。反过来,细胞溶质酸化还会通过抑制限速酶PFK1降低糖酵解速率。因此,癌细胞需要不断排除乳酸和H?+以防止细胞内酸化。$ H8 g* F/ j& C: g
而昔洛舍平就是通过抑制癌细胞内乳酸转运蛋白MCT,间接阻断NAD+的再生循环。
) ~2 B) |. o% F, I昔洛舍平对MCT1/4靶点具有双重抑制作用' A& Z( i* b+ d0 ~1 s- C9 x
事实上,此前已有科学家证明,恶性肿瘤内乳酸的堆积能够促进肿瘤的生长和转移,而MCT是十分有价值的的癌症靶点。1 y) S& X# P2 `: d4 G* R4 a
已知有4种乳酸转运蛋白MCT1、MCT2、MCT3、MCT4。MCT1普遍表达并且对乳酸(3-6mM)具有高亲和力。在细胞内乳酸水平低的正常条件下,它是主要的乳酸转运蛋白。MCT2在脑、肝和肾小管中表达。MCT3在脉络丛和视网膜中表达。MCT4通过缺氧诱导因子1α(HIF-1α)产生低氧环境进行表达。MCT4是多种癌症预后不良的标志物。1 e6 M. u7 C4 g1 p* R! t/ R- \: G
由于科学界对于MCT2和MCT3的研究非常不足,MCT1/4也成为了最后的指望。此前,已有研究证明,MCT1或MCT4活性的药理学或遗传性消除可导致体外和体内癌细胞增殖减少。  O3 G% R3 `0 c) [2 c
但是,尽管科学家在开发泛MCT1或MCT4特异性抑制剂方面付出了相当大的努力,但是仍未有成功。迄今为止开发的唯一有效的小分子MCT抑制剂是针对MCT1的,该药物(AZD3965)目前正处于I临床试验阶段。而且,AZD3965对于MCT4表达无效。因此也限制其应用于MCT4过表达的肿瘤中。而降压药昔洛舍平对MCT1/4有双重抑制,可想而知,其重要性。该试验中证明昔洛舍平对于MCT4的抑制作用更加显著,相比MACT1可高出60倍。5 {' r0 t: {8 |+ _  q
对于,国外不少权威科学网站戏称,“这种1958年研发上市的降压老药syrosingopin可作为MCT1/4双重抑制剂进行使用,这可能开启了它的二次职业生涯——抗癌!”

16条精彩回复,最后回复于 2021-7-18 18:06

累计签到:4 天
连续签到:1 天
[LV.2]与爱新人
guqiting  小学六年级 发表于 2019-2-1 15:59:37 | 显示全部楼层 来自: 浙江舟山
如果昔洛舍平如文中所述,可以降低肿瘤细胞在缺氧环境下乳酸转运蛋白MCT的量,将会是V靶点耐药后肿瘤细胞进入缺氧进展的一个有力抑制点。

举报 使用道具

回复 支持 1 反对 0
累计签到:4 天
连续签到:1 天
[LV.2]与爱新人
guqiting  小学六年级 发表于 2019-2-1 16:20:04 | 显示全部楼层 来自: 浙江舟山
论坛有问题,cell-reports地址无法正常编辑,后面括号数字要加上去的
larfin  小学六年级 发表于 2019-2-2 09:54:36 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 江苏苏州
哪有卖昔洛舍平啊?
累计签到:86 天
连续签到:1 天
[LV.6]超级爱粉
雄蚊子  初中一年级 发表于 2019-2-2 15:50:28 | 显示全部楼层 来自: 上海
什么时候这个疗法也能进入指南呀。。。。
累计签到:23 天
连续签到:1 天
[LV.4]与爱新星
北极熊欢欢  高中三年级 发表于 2019-2-2 20:14:20 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 江苏苏州
估计有病友试药了 我家二甲效果不错 很少咳嗽了
累计签到:11 天
连续签到:1 天
[LV.3]与爱熟人
jlsrc  初中一年级 发表于 2019-4-2 15:46:41 | 显示全部楼层 来自: 浙江
这“新闻”都出来多少年了,但是一直没有科学确认的效果,都是传闻。
ultradc  初中二年级 发表于 2019-6-20 20:09:17 | 显示全部楼层 来自: 江苏连云港
北极熊欢欢 发表于 2019-2-2 20:143 p6 ~4 a& X# Y) v5 B7 K; L0 w: A8 S
估计有病友试药了 我家二甲效果不错 很少咳嗽了

6 F' F0 O6 Z5 r: y2 R0 j0 y请教您家 二甲双胍是 具体如何服用的?  谢谢您!
lg791  高中一年级 发表于 2019-7-9 01:45:09 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 广东清远
北极熊欢欢 发表于 2019-02-02 20:147 z5 l- U# k; b* j  e
估计有病友试药了 我家二甲效果不错 很少咳嗽了

: l) I' ^3 B2 ]; g  ?8 s请问哪里能买到这种药?
echo_sky  小学六年级 发表于 2020-1-11 20:09:56 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江
学习了, 感谢~

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表