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[LV.1]初来乍到
第三代EGFR-TKI奥希替尼在晚期EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗中取得了显著成功。目前临床上使用奥希替尼的方式主要有两种：1）在疾病初诊时，检测发现EGFR敏感突变（19del/L858R），直接接受奥希替尼治疗，称为奥希替尼的一线治疗；2）确诊EGFR敏感突变的晚期肺癌后，首次使用了一代/二代EGFR靶向药，耐药后测得T790M阳性，再换用奥希替尼，称为奥希替尼的二线治疗。
然而，靶向治疗的主要局限性之一是肿瘤反应不持久，患者不可避免地会产生耐药性。虽然奥希替尼用于EGFR敏感突变NSCLC一线治疗的地位日趋明确，但是在临床实践中将其作为一代TKI耐药后的二线治疗情况依然比较常见。因此，奥希替尼二线治疗后发生耐药的原因以及处理也一直是临床较为关注的问题。
奥希替尼二线应用常见耐药机制
奥希替尼耐药机制可分为EGFR依赖性或非EGFR依赖性机制。奥希替尼作为一线和二线治疗药物时，有些耐药机制是相同的，但奥希替尼二线耐药机制较一线耐药更为复杂。无论奥希替尼一线或二线用药，耐药后突变多为MET扩增及C797X共突变，后续治疗方案的研究也主要集中于这两个基因突变的用药。
奥希替尼常见二线耐药机制
III期研究AURA3中[1]，对比铂类-培美曲塞联合治疗，EGFR-TKI一线治疗后进展且存在T790M突变的晚期NSCLC患者接受奥希替尼治疗，显著地延长了患者的无进展生存期（PFS）、提高客观缓解率（ORR）。我们通过对AURA3试验中T790M阳性NSCLC患者血浆进行的ctDNA基因组谱分析，可以了解奥希替尼二线治疗中的EGFR依赖型耐药机制。
在AURA3研究中，73例耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等。
奥希替尼耐药后怎么办？根据美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南建议：无论奥希替尼一线使用还是二线使用，耐药后需细分进展模式。对于无症状的进展，有症状的脑转移，有症状的全身性（颅外）孤立病灶这三种情况，可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼。对于全身性多发病灶进展，NCCN指南则建议使用全身性治疗[2]。
NCCN对奥希替尼PD后的推荐治疗
虽然NCCN指南并未推荐相应的靶向治疗作为奥希替尼耐药后的方案，但针对奥希替尼二线治疗后出现的常见耐药原因，已经有多个研究结果提供了有效的解决方案。
奥希替尼二线耐药后处理策略
C797S共发突变：二线奥希替尼耐药常见原因
体外实验发现，C797S突变分以下三种情况：C797S单发突变、C797S（顺式）与T790M共发突变、C797S（反式）与T790M共发突变。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上，称之为顺式构型；位于相对面的染色体上，称之为反式构型。需要注意的是，C797S单突变仅出现在奥希替尼一线耐药后，此时可用一代靶向药物克服治疗。针对奥希替尼二线耐药后C797S共发突变的情况，我们也有相应的处理策略。
C797S 是奥希替尼的主要耐药机制之一
C797S/T790M顺式突变，布加替尼+西妥昔单抗或能起关键作用
对于EGFR T790M/C797S顺式突变，目前尚无成熟的EGFR-TKIs或联合用药治疗方案。但近期有研究提示布加替尼和西妥昔单抗的联用可能会是三代EGFR-TKIs药物奥希替尼出现C797S顺式突变的解决方案。
2019年，《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology）报道了一名62岁女性肺腺癌患者的治疗过程。该患者2013年因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌，先后经过化疗、一代EGFR-TKIs治疗、三代EGFR-TKIs奥希替尼治疗、布加替尼联合西妥昔单抗治疗，达到疾病稳定（SD）的状态。其中，奥希替尼治疗出现疾病进展后，发现19del+T790M+C797S（顺式突变）突变，采用布加替尼+西妥昔单抗联合治疗14个月，病灶保持稳定，肺部病变无明显变化[3]。
患者治疗过程
C797S/T790M反式突变，可以使用一代和三代药物联合的方式
吴一龙教授团队在《胸部肿瘤学杂志》杂志上的一篇案例报道了奥希替尼耐药后C797S与T790M反式突变的治疗应对方法[4]。一例晚期肺腺癌患者一线接受阿法替尼治疗，7.4个月后患者出现腹膜淋巴结病灶转移，疾病进展。通过对血浆ctDNA进行NGS检测，发现患者携带EGFR 19 del、T790M、C797S三种突变（且T790M和C797S为反式突变）后，接受一代和三代EGFR-TKI联合用药治疗（厄洛替尼+奥希替尼），一周内症状明显缓解，且一个月后ctDNA液体活检，C797S突变消失，两个月后，再行ctDNA液体活检，T790M突变也消失了。
继发MET扩增：联合MET抑制剂为主
MET扩增常常与EGFR突变共存，因此可以采用EGFR抑制剂+MET抑制剂。临床研究提示：EGFR抑制剂与MET抑制剂之间有协同作用，靶向MET或许可以逆转耐药[5]。1b 期TATTON研究显示，对于既往T790M阳性使用过奥希替尼治疗，耐药后MET阳性的患者采用奥希替尼+ salvolitinib治疗，其客观有效率（ORR）可以达到33%[6]。另有研究证明吉非替尼耐药后MET阳性的患者采用吉非替尼联合MET抑制剂INC280治疗，ORR达29%，疾病控制率（DCR）高达73%，中位缓解时间为5.6个月。而且疗效的高低与MET扩增的程度或MET蛋白的表达高低成正比。
除了上述常见的继发突变引发的耐药外，对于其他不明原因的耐药或疾病不好处理的患者，还可以采用化疗治疗，根据患者不同的情况选择合适的化疗方案。例如奥希替尼耐药后也常会出现肿瘤组织病理类型发生转化，如奥希替尼耐药后出现小细胞肺癌（SCLC）转化，可以使用依托泊苷+卡铂方案继续治疗。
小结
奥希替尼无论是作为一线或二线治疗用于EGFR突变的NSCLC，均能给患者带来显著的生存获益。奥希替尼耐药机制探索及处理一直是全球专家共同努力的方向，期待未来有更多研究能为奥希替尼耐药后的治疗提供新思路，最大程度地延长患者的生存期。 |
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