PI3K抑制剂Buparlisib ——BKM120
+ m3 ~ h0 W" ?! pPI3K抑制剂Buparlisib (BKM120)的说明" f. H; F# r, B
1.简介
' O _, W4 L, d* M q( _7 o; ^英文名 NVP-BKM-120,Buparlisib' Z9 S2 K5 E- W7 V6 u% x+ N! m- W
5-[2,6-Di(4-morpholinyl)-4-pyrimidinyl]-4-(trifluoromethyl)-2-pyridinamine : j& v. O k7 n5 N- ?. A
中文名 NVP-BKM-120; 5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺( N! B' f( H3 r6 X. f4 A
分子量:410.4& U% e" E; U+ s2 \ \. d
研发药厂:诺华制药,Novartis; T6 H' j( W( F: c" u3 G& l: y3 z
临床药形态:盐酸盐,分子量:446.9
( C) Y1 ?% {) }2 H6 |6 _' [临床药:游离碱=1.1:16 A* k! j B( q/ T
PI3K或者Akt的过度表达并不能导致肿瘤形成,但它们能在其他致癌因素诱导的肿瘤发生过程中起重要的辅助作用。此外,PI3K—Akt途径还参与了肿瘤的发展过程,即通过抑制细胞凋亡,增强细胞对低氧和营养缺乏的耐受能力,辅助肿瘤生长。PI3K是一个复杂的大家族,根据其结构可分为3类:I型、Ⅱ型、Ⅲ型。BKM120是I型PI3K抑制剂。1 w2 b, f& u( P
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
& k9 q- U) L m
, U4 m- i9 k; {Identification and characterization of NVP-BKM120, an orally available pan-class I PI3-kinase inhibitor.
/ f; B4 _9 Z8 `! v. {http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22188813
3 x( c ?2 C# X1 J% K: A% M+ E2. 剂量和给药方法
- t7 T* S5 q; z2 h! l( `3 uBKM120在体内快速吸收,生物利用度为90%,4小时内达到血药峰值,半衰期约为40小时,经过5-8天达到稳态血药浓度,约为第1天的3倍浓度。单药最大耐受剂量(MTD)为100mg每天,联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天,推荐联合用药的剂量为BKM120 80mg每天(吃5天停2天),可减量至50mg每天。
9 G" U9 P! W% r& O& a! T每天一次,空腹服用(至少进食前1小时或后2小时),胃溶胶囊。
" K- N" k! E2 P, n$ l5 f肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 % H! P; @' }* x
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120 3 B* D7 [8 n5 Q& C
肺癌新靶点以及对应新药:PI3K抑制剂Buparlisib <wbr>——BKM120
& @ G# P1 Z6 P( S3 y7 P
* i |0 f' s; ]1 f' B0 J! ~; h3 副作用和处理方法( I; n6 H+ p( Y
BKM120耐受性良好,长期给药引起的副作用为:皮疹,高血糖,腹泻,无食欲,情绪改变,恶心,乏力,瘙痒,黏膜炎和焦虑。
# c; Z/ K/ Y6 P* Q |" P G100mg/d组:皮疹(1-2级59%,3-4级12%),高血糖(1-2级47%),腹泻(1-2级65%,),无食欲(1-2级47%),情绪改变(1-2级18%,3-4级6%),恶心(1-2级24%,),乏力(1-2级29%,),瘙痒(1-2级35%,3-4级12%),黏膜炎(1-2级29%,),焦虑(1-2级24%)。
* {9 q5 |* P8 p ]; ?$ P80mg/d组:皮疹(1-2级17%,3-4级17%),高血糖(1-2级17%,3-4级17%),腹泻(1-2级17%,),无食欲(1-2级33%),情绪改变(1-2级50%,3-4级17%),恶心(1-2级33%,),乏力(1-2级33%,),瘙痒(1-2级17%),黏膜炎(1-2级50%,),焦虑(1-2级17%)。/ e% O6 x! g: W: S- y
50mg/d组:高血糖(1-2级20%),恶心(1-2级20%,),乏力(1-2级20%,)。
. @1 f3 p w6 j(1)高血糖是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:格华止(盐酸二甲双胍片),起始剂量为0.5克,每日二次。
, T# B7 A) P; t m# c8 P(2)皮疹和瘙痒是与PI3K/mTOR/Akt抑制剂直接相关的副作用,可用药物:外用皮质类固醇药膏和抗组胺药(开瑞坦)。( p& V- f7 U; Q2 {: c6 H$ O* J
(3)腹泻。腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂(思密达)。中度腹泻时,可用洛哌丁胺(易蒙停),同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。
* U% t% j, e. M
* \/ r" ~5 }0 B2 D0 M' b; |$ i********************************************************************4 W8 @7 `1 n" ]8 z e# E4 k/ R
2 D' [/ C% E, S- G( p& d注:易蒙停的使用
& x6 c9 \3 x5 b2 @3 i易蒙停4mg,随后2mg/4h,至腹泻停止12h停药;若24h后腹泻未停止,易蒙停增量至2mg/2h,酌情加用口服喹诺酮类抗生素(如氟哌酸);若 48h后腹泻仍未停止,应用奥曲肽,100~150μg SC q8h,用药至腹泻停止24h。不推荐预防性应用易蒙停来预防腹泻。
! K, s7 ~" z" C% U: p6 q5 C若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素,有低钾血症时还须补钾。重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。5 n1 r- T" w( a1 z+ |$ h
避免食用会加速肠蠕动的食物或饮料,如乳制品、果汁、大量的水果和蔬菜、胡椒、辛辣食物等;推荐藕粉、米粉、稀饭、小米粥、不加油的面汤等流质,热苹果泥。9 I6 Q0 Y# B7 S+ L- `$ J& {, T
注意腹部的保暖,可用暖水袋热敷腹部。清洁臀部和肛周,避免感染。" z! `: n i7 p {* G2 N& H
其它推荐药物有:地芬诺酯(Diphenoxylate,苯乙哌啶)、微生态制剂-培菲康(Bifico, 双歧三联活菌胶囊)、丽珠肠乐(口服双歧杆菌活菌制剂)等。
9 ?# O0 l! U2 j% Y. X/ G7 E( x) g& _# u8 w, P8 j2 Q
(4)情绪改变。BKM120能通过血脑屏障(诺华的数据显示有一名脑转病人的肿瘤缩小了28%),影响中枢神经系统,可能导致情绪改变。情绪改变的程度与BKM120的剂量相关。可用药物:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。: `$ s F7 J" b7 }/ d, `
(5)黏膜炎。口腔炎:保持口腔清洁,早、晚用软毛刷刷牙,餐后用漱口水;口服VC+VB2,避免进刺激性食物,必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。口腔局部可用VC+VB2+蜂蜜涂抹。也可以用溃疡散、康复新等。VC可以用拜耳的力度伸泡腾片。$ p0 j2 o) O3 B! \5 x% \& @
(6)无食欲以及处理- _ D7 F5 Y9 K& u( Y
少食多餐,提供高能量、高蛋白质饮食或营养补充品(安素、保康速、速愈素等)。1 c+ _! ]) _3 s2 }
四磨汤口服液& m$ {! O) j) e
甲地孕酮(Megestrol acetate):160mg每天,一天一次口服,7-28天。
" b1 u6 Q7 ?" a" C( y地塞米松(dexamethasone):每天2-4mg,一天分二次口服。
' f% H! D3 j' f5 _2 G; c/ G乳铁蛋白:每天500-2000mg,一天分二次口服。& {( ~3 p! R) U/ q+ D0 A/ w
(7)恶心。胃复安(metoclopramide)。
7 a0 N, Y% ^. H(8)乏力。治疗乏力的影响因素,包括疼痛、焦虑、贫血和睡眠障碍等,维持适当水平的体育活动。, k2 W3 ^4 w5 M- N( \/ q. x3 G$ T
(9)焦虑。难以控制的过分焦虑和担心,睡眠障碍,坐立不安,肌肉紧张,易激惹,难以集中注意力或思维空白,易疲劳。
$ o' w0 x9 s9 ~4 l心理干预:应向患者说明焦虑、抑郁在癌症生存者是很常见的问题,鼓励日常锻炼。4 n: J$ U8 k3 q. J5 I
药物治疗:选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,百忧解(氟西汀),赛乐特(盐酸帕罗西汀)。当药物完全起效并且患者症状部分或全部消失后,可逐渐减少剂量。
1 ^- u! w, J1 h% y& @6 \4 I4.相关临床实验: d- W' Z6 z o5 \) F0 [" W
(1)A Trial of Gefitinib in Combination With BKM120 in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, With Enrichment for Patients Whose Tumours Harbour Molecular Alterations of PI3K Pathway and Known to Overexpress EGFR) A$ w# Y8 n6 ]2 V8 y I7 u# C( g
http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT01570296) V6 u- G' W# |
***************************************************************************! M9 X) Y/ _* R6 b8 n H7 M
. c+ V/ l" u+ k* ?9 i
背景:
1 `% U3 M" T" ~- S* R3 Z克服吉非替尼耐药是现在重要的临床挑战, 现在所知道的耐药的原因包括EGFR T790M突变, MET扩增, 以及PI3K突变. 因为PI3K是中央的信号汇聚节点. 所以我们在这里假设联用 BKM120能克服EGFR耐药.
: y% E! ]$ S) y9 d9 L方法:
8 {' m; T( a: h+ S对吉非替尼耐药的病人参加了实验小组,来研究BKM-gef的安全性,耐受性,药代动力学性和药效。使用313用药模式,对于服用吉非替尼进展的病人逐步升级BKM的剂量(A组)。B组为服用吉非替尼而没有进展的病人,用药两周。为了测试对大脑的渗入能力,俩组各有一个脑转病人加入。病人在加入小组前都做了活检和PetCT。 c- |# g& G: ^1 u8 I9 G
小组结果:
% \" H2 M& e/ a" l15个病人服用了3个剂量的药, BKM 80 mg/d (6人), 100 mg/d (6人), 80 mg吃5天,停2天。同时每天服用250mg吉非替尼。A组(9人, 其中1名脑转病人), B组(6人, 其中1名脑转病人), 男女比例9:6,中位年纪63岁 (47-73岁),大部分为3线治疗。剂量限制毒性包括33.3%的病人在服用BKM120 100mg发生3级腹泻。常见的不良反应(所有剂量组)包括皮疹(80%),腹泻(73%),疲劳(60%),厌食(47%),黏膜炎(40%)。值得注意的是,40%的病人有延迟性3级毒性,例如皮疹,腹泻。
, J5 u5 ?4 q2 g& I最大的服用计量为BKM120 80mg/d | 吉非替尼250mg/d, 为了提高服用安全性, 间歇服用BKM120 80mg(服药5天停药2天)也是可行的.
3 b2 N, `, y$ U# F9 P6 l/ \0 {B组, 4名病人服药2周后, PET-CT显示,3名病人SUVmax值降低,包括一位脑转病人。12个病人的活检结果显示50%的病人有T790M突变,40%的病人有MET扩增,没有病人有PI3K突变。A组,4名(44.4%)病人(2个T790M突变,1个MET扩增)有临床反应,包括轻微的肿瘤缩小和胸腔积液的减少,但是因为不良反应,不得不减少用药剂量。A组和B组通过服用加量的BKM120,40%的病人发现SUVmax下降25%,中位无进展时间为2.8月,两位脑转的病人的中位无进展时间分别为2.8月和10.7月。药代动力学还在分析中。
& b: U r, L6 S' I! x5 e4 s) c. P结论:! i0 i( C. l% V1 U" j9 l( d
联合用药的最大耐受剂量是吉非替尼250mg + BKM120 80mg每天。联合BKM120对已经产生吉非替尼耐药的病人起了抗肿瘤作用。对于BKM120的后期和持续性的毒副作用,另外的用药方案应被研究。最大耐受剂量组的临床试验正在进行中。临床试验组号为NCT01570296
: }5 ?4 s. l3 k. r4 v& H, n3 ?# ?(2)Phase I, Dose-Escalation Study of BKM120, an Oral Pan-Class I PI3K Inhibitor, in Patients With Advanced Solid Tumors
0 k' L& }* d5 ` P' e, Fhttp://jco.ascopubs.org/content/30/3/282.full
) F: S( ]1 @( o
5 G( ~ ~7 b' [( P F3 v. Y一共有35名病人入组(肠癌15人,乳腺癌9人,肺癌2人,其它癌症9人),5人PI3K突变,10人Kras突变,11人PTEN缺失。一名Kras突变的乳腺癌病人肿瘤缩小超过50%(100mg/d);17名病人稳定,时间超过6周;有7人留在组内超过8个月(包括1名肺腺癌),其中5人有PI3K突变或者PTEN缺失。8 R( b( t i5 B
(3)NCT01297491 Safety and Efficacy of BKM120 in Patients With Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. D7 ]" G3 \, H
http://clinicaltrials.gov/show/NCT01297491
B0 {8 }( h% i% n% p8 I; W! ^
7 W" d0 @: z. k& ~) O6 }) | u0 D(4)NCT01487265 Trial of Erlotinib and BKM120 in Patients With Advanced Non Small Cell Lung Cancer Previously Sensitive to Erlotinib
' i- ` d4 A1 E G9 p. K/ y W$ Qhttp://clinicaltrials.gov/show/NCT01487265) f u) k0 \# y( O
: B9 l. v$ h3 ]* |: |2 t9 j+ Q( ~5.病人身体要求
6 B( a: |* E& h* C: W(1)空腹血糖(FPG)≤120 mg/dL (6.7 mmol/L)。
9 H# i7 f1 Z5 A% w3 ^+ t(2)中性粒细胞绝对计数≥1500/μL。; p+ d7 @' A, l
(3)血小板≥100,000/μL。
`" q H% M* b, s; V, Y( x- X(4)血红蛋白≥9克/升。$ y1 m5 O9 A9 P N& V5 I" V
(5)肝转病人:谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST) ≤3*正常水平上限(ULN),总胆红素≤1.5*正常水平上限(ULN)。
/ }" T0 ^: m" ^(6)电解质水平(钾、镁等)正常。, `& q N+ H, _4 i, Y% J
(7)肌酐≤1.5*正常水平上限(ULN)。# j, K+ e" F! u. @+ e
(8)能够正常吞咽药物。
" d4 e% h9 K. N% _) a0 d( l; r+ K5 c6.适应对象
. g$ [& r$ V( T' t$ j6 p: n(1)肺腺癌病人中PI3K的突变率是2%,扩增率是6-19%,PTEN突变率是1%,缺失率是77%;肺鳞癌病人中PI3K的突变率是2-7%,扩增率是33-70%,PTEN突变率是6%,缺失率是70%。) o1 _$ }8 Y2 M) m" A
一项92例非小肺癌(男性63人,女性29人,腺癌64人,鳞癌28人,抽烟59人,从不抽烟33人)的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K扩增的病人为男性(11人),女性(0人);抽烟(11人),从不抽烟(0人);鳞癌10人,腺癌1人。" X# _; ~8 y1 h+ e2 V
Coexistence of PIK3CA and other oncogene mutations in lung adenocarcinoma-rationale for comprehensive mutation profiling.
$ V- E0 R; j* w; N! S. Nhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/221352316 c: l4 n: g( X T) q! H9 K, r
7 w4 n0 t8 p3 _0 K一项1125例肺腺癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有23人,占2%;其中女性13人,从不抽烟的8人,曾经抽烟的10人,一直抽烟的5人。另外有2人服用特罗凯耐药后获得PI3K突变。PI3K突变可与KRAS,MEK1,BRAF,ALK和EGFR突变共存。
3 [1 Y$ D; a( G9 r' f* F& ^(pik3ca) Mutation In Lung Squamous Cell Carcinoma+ y I1 t8 W1 U
http://www.atsjournals.org/doi/a ... tingAbstracts.A5614
, N2 Z" Q8 _* @一项113例肺鳞癌的肿瘤组织基因检测结果显示,PI3K突变的病人共有6人,占5.3%,+ o6 ]; z: N5 V" e, }
该6人无EGFR突变。脑转病人7人,其中有2人PI3K突变,提示PI3K突变与脑转可能有关联。/ S" }9 h* A( O$ Q) |/ c
PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients1 b! C! B' @+ L1 T1 p( N
http://www.deepdyve.com/lp/elsev ... patients-03K4NlOizB1 H" f4 C5 y8 [: K
! [; Y9 {& [7 h. x* m(2)临床前数据显示,Kras突变会导致对PI3K抑制剂耐药,但1期临床结果显示,一名Kras突变的乳腺癌病人有效缓解,一名Kras突变的肠癌病人稳定时间为3.5个月。0 h( y7 }" w- a1 |7 `0 |1 [
(3)肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号途径诱导EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发现HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可诱导NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能与吸烟者接受EGFR-TKI治疗不敏感有关。
8 N. ]5 a) V2 O( e& T9 K7 u" wEGFR TKI联合BKM120可以克服HGF过表达导致的EGFR耐药问题。: {+ s1 Q: Z, I: a7 d. S: ]0 g+ c/ v( }
Transient PI3K inhibition induces apoptosis and overcomes HGF-mediated resistance to EGFR-TKIs in EGFR mutant lung cancer.
6 u: w: P6 q( t% p4 [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21220474
# N( C5 o; u2 phttp://pharmastrategyblog.com/20 ... t-lung-cancer.html/) i* a& F6 N! z4 i% h
(4)HER2突变或者扩增的肺癌或者乳腺癌病人,其应用BIBW2992或者PF00299804等Her2 TKI耐药后,可以联合BKM120。
- V+ \+ D5 [4 ]$ `& @* Z) {(5)对于T790M或者cMet扩增导致的EGFR耐药病人,PI3K/Akt信号通路上调,EGFR TKI联合BKM120有一定效果。 |