证据2:JCO 20018:治疗肺癌骨转移所致的高钙血症,唑来膦酸盐优于帕米膦酸盐。
对两项临床研究进行了回顾性分析,唑来膦酸4mg、8mg和帕米膦酸90mg三组高血钙患者中肺癌患者比例最高,约为1/3。唑来膦酸4mg、8mg组在第4、7、10天总体反应率均更高于帕米膦酸二钠90mg组,维持时间也更长。
证据3:Heidenreich A9对伊班膦酸治疗肿瘤导致高钙血症进行研究结果发现:伊班膦酸单次注射,0.2-2mg组20例,2-6mg组125例,0.6-2mg组151例,2天后降低肿瘤导致高钙血症患者的血钙水平,注射后5天达到最大降低程度。
证据4:Pecherstorfer M10比较了伊班膦酸盐与帕米膦酸盐在治疗肿瘤导致的高钙血症的差别,结果发现两者具有相当的疗效,但对血清蛋白结合钙(CSC)高的病人,伊班膦酸盐的疗效优于帕米膦酸盐。
3. 治疗肺癌骨转移所致的疼痛
治疗肺癌骨转移所致的疼痛
1. 对由肺癌骨转移所致的骨痛,建议使用双膦酸盐,也可以和止痛药、化疗、放射治疗合并使用。(证据级别:II,推荐级别:A)
2. 对严重骨痛病例可考虑试用伊班膦酸负荷剂量治疗。(证据级别:III 推荐级别:B)
3. 同时也应强调:双膦酸盐不能取代现有标准的骨转移疼痛治疗(证据级别:II 推荐级别:A)
证据1:JCO 199811
JCO 1998总结了氯屈膦酸盐用于疼痛治疗的2项研究,一项为1992年Ernst12报告的24例交叉对照的试验研究,另一项为1995年Robertson13报告的55例的研究,结果显示双膦酸盐可以减少疼痛的发生或减轻症状。
作者/时间 患者数 药物 常规剂量和用药途径、方法 疼痛
Ernst12/1992 24交叉 氯屈膦酸 静脉600mg单次 级别I 有效
Robertson13/1995 55 氯屈膦酸 口服1.6克/天 级别I 有效
证据2:国内发表的双膦酸盐治疗癌痛的报告
国内发表文章主要涉及氯屈膦酸和帕米膦酸,结果同样显示双膦酸盐具有较好的止痛效果。但大多病例数较少、且为非随机对照研究。
作者 报告例数 止痛有效率%
万冬桂等14 63 77.7
胡允平等15 12 91.7
王琳16 43 52.1
陈映霞等17 74 85.7
李文举18 80 81.7
张永强19 12 75.8
李金瀚等20 66 87.9
总计 350 78.9
证据3:Dimitroulis A等21
该研究设计为开放性非随机对照的前瞻性研究,患者接受伊班膦酸6mg,静脉注射30分钟 (n=24)或4mg,每天口服 (n=4)。入选患者为已确诊骨转移的肺癌患者 (n=28),其中NSCLC患者21例,SCLC 患者7例。研究发现所有患者6周内骨痛缓解,生活质量改善;11周内骨痛降至基线水平以下,研究期间持续低于基线水平;4周后22例患者接受骨闪烁描记法检查,发现骨转移病灶减少。
证据4:D. Pendharkar, H. Goyal22
该试验入选患者较少,所有9例患者有不可忍受的骨痛,包括4例前列腺癌、3例肺癌、2例多发性骨髓瘤。他们均接受负荷剂量的伊班膦酸。反应评估为显效疼痛消失> 90% ,有效50% -90% ,满意25%-50%,无反应<25%。治疗第2天所有患者均获得满意,随着治疗天数增加,疗效更加明显,在治疗第28天,6例患者达显效,2例有效,1例满意。
4. 生化指标
生化指标
尽管现有的资料显示骨生化指标对双膦酸盐治疗的病人选择监测有一定帮助,但目前不推荐使用骨溶解的生化指标来监测使用双膦酸盐
证据级别:II 推荐级别:B
目前主要用于骨溶解的无机生化指标为尿钙;有机成分有很多种,包括甲状旁腺激素、交叉连接胶原蛋白、多肽结合的I型胶原蛋白等,应用较多的为N端胶原蛋白。
2004年Cancer发表的一篇关于011后续研究的长期观察报告了骨生化指标和治疗之间的相关情况23。试验中安慰剂组N端胶原蛋白一直处在较高的水平,接受唑来膦酸治疗的两组1个月后则迅速下降,并且一直维持在一个较低的水平。结果显示,生化指标可以预测治疗与不治疗之间存在的差异,但是指标下降并不意味着患者不会发生SRE,不能对治疗起到指导作用,因此我们目前还不能使用此指标预测患者是否会出现SRE。
证据1:唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III 期临床研究(011研究6)
骨重吸收的生化指标可帮助发现那些可能继续受益的患者,尤其骨的高吸收率似乎是对二膦酸盐耐药的因素24。骨指标,如I型胶原端肽交联产物N-端肽(NTx) 和C-端肽(CTx) 也显示是检测骨转移严重程度和范围、对二膦酸盐的反应(SRE或骨痛)的有效工具。目前,ASCO没有决定采用骨标志物指导临床个体患者。但是,随着评估这些指标对疾病预后和二膦酸盐预测价值的研究数量的增加,临床医师将很快获得足够的证据,采用骨指标为个体患者提供合适的治疗方案。
5. 治疗中的不良反应及监测
用药过程的监测
1. 对于血清肌苷<3mg/dL的病人不需调整剂量;
2. 应避免滴注时间过快;
3. 建议所有病人(尤其是唑来膦酸)均应定期(3~6个月)监测尿蛋白,如24小时尿蛋白>500mg应考虑停药直到病人肾功能恢复正常。
证据级别: II 推荐级别:A
James R. Berenson在双磷酸盐应用的肾脏监测指南中指出首次注射使用双膦酸盐(尤其是唑来膦酸)前7~10天应进行血肌酐的监测;当血肌酐≥正常值的2倍或正常的基础血肌酐水平增加≥0.5mg/dl(<1.4mg/ dl)或异常基础血肌酐水平增加≥1.0mg/dl (≥1.4mg/ml),治疗应暂停。直至血肌酐水平恢复到正常值10%范围内。如果4~8周内仍无法恢复,应该停止使用双膦酸盐治疗25-26。
在双磷酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物,这包括非甾体类抗炎药,沙利度胺,放射性造影剂等。如果不可避免,应在使用双膦酸盐24小时后使用,以避免出现肾功能衰竭的问题。
6. 治疗间期
用药过程的监测
1. 目前尚无足够的临床研究,建议对于开始使用双膦酸盐的病人,应持续用药直到病人的一般情况(PS)显著下降或病人不能耐受,一般情况下不少于6个月。
证据级别: 专家共识 推荐级别:专家共识
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