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从十字花科提取的萝卜硫素是一种Nrf2 诱导剂,主要作用机制是激活Nrf2 信号通路,诱导Ⅱ相酶(NQO1、谷胱甘肽巯基转移酶、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、葡萄糖醛酸基转移酶等)的表达。8 B6 J6 a( v, r4 ^2 z
Fimognari等对萝卜硫素抗癌防癌机制做了总结, 萝卜硫素对癌细胞发生的每个阶段都有抑制作用+ z8 G7 b4 W8 z0 a. N# Z5 e! h
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1.萝卜硫素在癌症发生初期阶段的作用机制0 r+ M" P1 o$ x8 A: c
癌症发生的初期阶段莱菔硫烷主要通过调节I、II相酶系统来实现对癌症因子的抑制。莱菔硫烷在癌症的化学预防中发挥阻遏因子和抑制因子的作用。
/ Z7 a1 w" U k1 d1 _9 y* o作为阻遏因子, 莱菔硫烷通过与致癌代谢中的一些关键性靶位点发生反应来预防癌症的发生。莱菔硫烷具有最强烈的II相酶诱导性。研究表明, 莱菔硫烷通过信号通路蛋白激酶(MAPK, PI3K, PKC和PERK)激活Nrf2(NF-E2-related factor 2, 一种细胞调节抗氧化应激反应的转录因子), 调控抗氧化剂反应+ _6 y' s! _- k8 y
元件(antioxidant responsive element ARE), 进而极强地诱导II相酶发挥其生物功能, 其作用结果表现为对致癌物的遏制和分解。而作为抑制因子, 莱菔硫烷直接通过共价结合形成竞争抑制作用来改变I相酶(如细胞色素P450酶)的水平, 抑制致癌物-DNA加合物或致癌剂的作用。另外, 萝卜硫素通过抑制细胞分裂, 诱导细胞程序性死亡来延迟和逆转癌症的发生。% R& P. [9 ~( b Q0 I# B
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2 莱菔硫烷在癌症发展阶段的作用机制
$ s5 ], v8 i7 g$ j3 g癌症发展阶段萝卜硫素一般以诱导细胞凋亡、 自我吞噬和阻碍细胞周期的方式抑制癌细胞形成。莱菔硫烷诱导细胞凋亡已在至少12大类癌症细胞、27种不同细胞系被证实。Caspase蛋白酶是一种细胞自杀蛋白, 能诱导不可逆性细胞凋亡。莱菔硫烷可以提高caspase、p53等多种可诱导细胞凋亡因子的活性, 阻断细胞周期G1期, 降低肿瘤细胞密度和生长量。另外, 莱菔硫烷引发的癌细胞自我吞噬具有明显的吞噬特征, 并受自噬微管相关蛋白轻链3抗原(microtubule-associated protein light chain 3)的增强调节、促进和补充。
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; M4 M+ H& p# ?9 c+ L3 莱菔硫烷在癌症形成和扩散阶段的作用机制
$ v' H6 p. S0 x5 P+ J5 } q) O给发生恶性肿瘤的小鼠喂食莱菔硫烷可依靠caspase-3途径抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡来抑制肿瘤恶化。恶性肿瘤的转移是导致因癌症死亡的主要原因。莱菔硫烷通过抑制基质金属蛋白酶2和9的活性来阻止恶性肿瘤的扩散, 减轻患病动物的症状和延长其寿命。另外, 莱菔硫烷从转录水平上抑制血管内皮细胞生长因子受体KDR/flk-1, 也抑制血管发生(angiogenesis)的进行(血管发生是肿瘤生长和转移的前提)。1 R# M3 D! B- y/ K- _; w
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