一个新型pan-HER抑制剂HM781-36B在晚期实体肿瘤中应用的Ⅰ期临床试验
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, `: i1 i/ m3 g6 L; z5 e* Q9 s 背景:HM781-36B是一个pan-HER酪氨酸酶抑制剂,对吉非替尼或厄洛替尼耐药性EGFR L858R/T790M双突变细胞有强烈的抑制作用。本Ⅰ期临床试验旨在确定HM781-36B的最大耐受剂量(MTD)、药代动力学和抗肿瘤活性。
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方法:符合入组条件的患者为标准治疗无效的晚期恶性肿瘤患者。在剂量递增研究采用标准3+3模式,额外12例患者被纳入分子富集(molecular enrichment)的扩展队列。
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( m5 M: d8 I$ M& H0 d! Q6 {2 t# v 结果:在剂量递增研究中,43例患者[中位年龄:55(25~82)岁,男性/女性:25/18例,ECOG PS 0/1/2/3:23/17/2/1例,中位既往化疗次数:4次]接受治疗。剂量限制性毒性(DLT)状况为5例3级腹泻,给药12 mg、16 mg、24 mg各出现1例,给药32 mg时有2例患者出现3级腹泻。MTD为24mg。最常见的药物相关不良事件为腹泻、口腔炎、皮疹、瘙痒和厌食。在41例可评估患者中,4例患者得到部分缓解(PR,1例未最后确认,缓解持续时间为11.9个月),19例患者疾病稳定(SD)。4例PR患者中,2例是Her2阳性乳腺癌患者。PR或SD患者中位治疗持续时间是3.87 (2.47~15.17)个月。在给药范围为0.5~24 mg,HM781-36B表现出与剂量递增成比例的线性药代动力学、半衰期较短和几乎无蓄积的特征。扩展队列中的额外12例患者接受24mg的治疗(6例EGFR 突变非小细胞肺癌,3例Her2阳性胃癌,2例Her2阳性乳腺癌,1例直肠癌)。
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