Keytruda谱写划时代篇章——FDA首次不按病种核批抗肿瘤疗法

       今日，一条来自美国FDA的重磅消息在医学界引起了热议——默沙东公司的Keytruda（pembrolizumab）获批治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。

       大家一定都注意到了，此次获批完全“不按照套路出牌”，居然没有提到适用的病种！没错，这是美国FDA首次不依照病种，而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。

什么是MSI-H与dMMR  
       简单地说，MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常，含有这两种变异的肿瘤，细胞内的DNA修复机制往往会受到影响，不能正常发挥作用。带有这类异常的肿瘤分布非常广泛，可出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。因此，通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症，对于治疗有着更好的指导意义。
图一

K药的过往表现
       熟悉免疫治疗的朋友对于Keytruda一定并不陌生。作为一款抗PD-1抗体，Keytruda能抑制人体内的PD-1/PD-L1通路，帮助人体的免疫系统对抗癌症细胞。为了简单便捷地将Keytruda与另一款抗PD-1抗体Opdivo进行区分，患者朋友们多用“K药”和“O药”称呼这两者。目前Keytruda已经获得美国FDA的批准，用于治疗罹患转移性黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈癌、难治性经典霍奇金淋巴瘤、或是尿路上皮癌的特定患者。
图二

FDA今日加速批准Keytruda治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者
      今日Keytruda获批治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者，是基于一项有149名患者参与的临床试验。这些患者罹患的实体瘤遍及15种类型，且肿瘤中都带有MSI-H或dMMR变异。他们每3周接受200mg Keytruda，或每两周接受10mg/kg Keytruda的治疗，直至出现不可接受的毒性或是出现疾病进展。

       一个独立的小组发现，在该试验中，患者的客观缓解率达到了39.6%，其中部分缓解者有48人，完全缓解者有11人。在出现缓解的患者中，缓解时长超过半年比例超过了78%。本次试验中，Keytruda在结直肠癌患者中的客观缓解率为36%，而在剩下的14类癌症患者中，客观缓解率为46%。基于这些数据，美国FDA今日加速批准Keytruda上市，治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者。

       此次Keytruda获批治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者标志着精准医学的发展取得了又一个阶段性胜利，也标志着人类对癌症的认识水平抵达了一个新阶段。“同病异治”，“异病同治”等精准医学的概念，将在未来得到进一步推广。

       不过，遗憾的是，目前PD-1抑制剂尚未在中国内地上市。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者到新加坡泰和国际肿瘤医院就诊，医生会结合患者实际情况为其制定最适合的治疗方案，同时患者可在医生的全程监护下安全用药。目前新加坡泰和国际肿瘤医院的PD-1药物价格如下。详情请拨打电话 40000-77672 或 010-59575164 向新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室进行咨询。

Opdivo    14900RMB（100mg）          6280RMB（40mg）                   Keytruda  27200（100mg）

K药比O药更好？
对肺癌的有效率是多少呢？

怎样检测MSI-H与dMMR?什么样的人群有MSI-H与dMMR

K药在非小细胞肺癌的有效率和使用大概如下：
1、K药单独使用，在非小细胞肺癌的有效率是21%，不分鳞癌和非鳞癌。但是需要做PD-L1检查。
2、K药与化疗药物（培美曲塞+卡铂）联合用药，非小细胞肺癌的有效率大约是55%。
找到的O药在非小细胞肺癌的有效率和五年生存率数据是：
对于非小细胞肺癌有效率是19%，肺鳞癌和肺肺鳞癌的效果无差别。五年生存率是肺鳞癌16%；肺非鳞癌是15%。。也就是说起效以后会让患者长期获益。而且也是PD-L1表达高的更有效。
O药也可以用于小细胞肺癌二线治疗。（NCCN指南）

jlsrc 发表于 2017-5-25 09:41
K药比O药更好？
对肺癌的有效率是多少呢？

K药在非小细胞肺癌的有效率和使用大概如下：
1、K药单独使用，在非小细胞肺癌的有效率是21%，不分鳞癌和非鳞癌。但是需要做PD-L1检查。
2、K药与化疗药物（培美曲塞+卡铂）联合用药，非小细胞肺癌的有效率大约是55%。
找到的O药在非小细胞肺癌的有效率和五年生存率数据是：
对于非小细胞肺癌有效率是19%，肺鳞癌和肺肺鳞癌的效果无差别。五年生存率是肺鳞癌16%；肺非鳞癌是15%。。也就是说起效以后会让患者长期获益。而且也是PD-L1表达高的更有效。
O药也可以用于小细胞肺癌二线治疗。（NCCN指南）

senliang2016 发表于 2017-5-25 16:25
怎样检测MSI-H与dMMR?什么样的人群有MSI-H与dMMR

分为两个问题回答您
目前，最常用的筛查结直肠癌MMR表达有无缺失的方法有两种：一是利用免疫组化检测MMR相关蛋白的表达；二是用PCR检测多个微卫星位点以判断有否存在MSI。

免疫组化检测（有缺失，dMMR           无缺失，pMMR）
免疫组化主要检测癌组织中 MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 这 4 种蛋白的表达：
1. 若结果显示任一蛋白完全缺失，则判读为 dMMR；进而得出MSI-H。
2. 若显示无蛋白缺失，则判度为 pMMR。

PCR 检测（≥40%，MSI-H           <40%，MSI-L/MS-S）
MSI 的分类是基于不同单核或双核苷酸重复序列的改变（如： BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123 和 D17S250，即 Bethesda 标准微卫星位点）。在 5 个微卫星标志物中：
1. 若有 ≥2 个（即 ≥40%）发生改变，则定义为 MSI-H；
2. 若有 1 个（即 <40%）发生改变，则定义为 MSI-L；
3. 若均未发生改变，则定义为 MS-S。


MSI都在哪些癌症中存在呢？
肿瘤类型           发生频率

结直肠癌          13% (n=1066)

子宫内膜癌        22% (n=543)

胃癌              22% (n=295)

肝细胞癌          16% (n=37)

壶腹癌            10% (n=144)

甲状腺癌          63% (n=30)

皮肤癌            11% (n=5)

卵巢癌            10% (n=1234)

子宫颈癌          8% (n=344)

食管腺癌          7% (n=76)

软组织肉瘤        7% (n=40)

头颈部鳞癌        3% (n=153)

肾细胞癌          2% (n=152)

尤文氏肉瘤        2% (n=55)

肺癌              2% (n=55)

前列腺癌          1% (n=79)

乳腺癌            1% (n=100)

膀胱癌            1% (n=84)

谢谢你！回答的太好了。我有eGFR突变，据说有突变的人效果不好，