2篇Nature重磅成果：“做”免疫疗法，你或许该知道“这个分子”！

http://www.biodiscover.com/news/research/580699.html

导读	说到免疫检查点抑制剂，大家可能对PD-1/PD-L1靶点最熟悉。今年，TIM-3、CD47等靶点也受到了强烈的关注。今天小编为大家介绍另一个与免疫疗法相关的关键分子——PI3Kγ。最近，科学家们基于这一分子已经连发了2篇Nature。

                               
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11月9日，发表在Nature杂志上的一项研究（题目：Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells）发现，目前处于临床试验中的一种实验性药物能够逆转一类“麻烦细胞”的作用。这种细胞会阻止机体免疫系统攻击肿瘤。研究人员还证实，正是这类“抑制性细胞”干扰了免疫检查点抑制剂的疗效。

                               
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Jedd D. Wolchok（图片来源：实验室官网）

纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的Jedd D. Wolchok博士和 Taha Merghoub博士是这一研究的共同通讯作者。Merghoub说：“虽然检查点抑制剂在奏效时能发挥持久的作用，但不是所有的患者都能响应这类疗法。部分原因是，一些肿瘤含有肿瘤相关骨髓细胞（tumor-associated myeloid cells，TAMCs）。这类细胞会阻止T细胞攻击肿瘤细胞。”

“坏”细胞：TAMCs

在这项新研究中，Merghoub和他的研究小组利用癌症小鼠模型揭示了TAMCs的这种抑制性作用能够被一种靶向疗法逆转。为了证明TAMCs确实与检查点阻断疗法的抵抗有关，研究人员利用一种特殊的生长刺激物增加它们在黑色素瘤中的数量。结果发现，TAMCs数量增加降低了肿瘤对检查点阻断疗法的敏感性。

关键“开关”：PI3Kγ

在确定了TAMCs与检查点抑制剂耐药性之间的关联后，研究人员开始验证他们的一个假设，即阻断这类免疫抑制性细胞的活性能够改善免疫疗法的响应。研究中，他们使用了一个名为IPI-549的实验性药物。这一药物是由Infinity Pharmaceuticals生产的，作用机理是阻断抑制性细胞中的PI3 kinase-gamma（PI3Kγ）分子。结果发现，阻断这一分子改变了这类免疫抑制性细胞的平衡，促进了抗肿瘤免疫的激活。

                               
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Merghoub说：“我们有效地重编程了TAMCs，使它们从‘坏人’，变成了‘好人’。”（图片来源：实验室官网）

完全缓解：从20%到80%

IPI-549显著改善了拥有高浓度TAMCs的肿瘤对免疫检查点阻断疗法的响应。当单独用检查点抑制剂治疗携带抑制性肿瘤的小鼠时，只有20%的小鼠达到了完全缓解；但当联合IPI-549与检查点抑制剂治疗时，有80%的小鼠达到了完全缓解。

值得一提的是，联合IPI-549治疗对缺乏抑制性细胞（TAMCs）的肿瘤没有益处。这一研究还证实，即便是最初对检查点抑制剂敏感的肿瘤，当用生长刺激物提高它们的TAMC浓度后，也会变得“反应迟钝”。

总结而言，这些结果均表明，TAMCs促进了检查点抑制剂的耐药性，而IPI-549能够选择性阻断这些细胞，克服它们的抵抗作用。Merghoub说：“现在，我们有望鉴定出那些肿瘤具有免疫抑制性细胞的患者，在他们的治疗方案中增加一种药物，从而改善治疗。”

另一篇Nature：PI3Kγ或成改善免疫疗法关键

事实上，除了以上介绍的这项研究，9月19日发表在Nature杂志上的另一成果也证实了这一分子开关在改善免疫疗法中的重要性。

研究中，来自加州大学圣地亚哥分校、Moores癌症中心等机构的科学家们发现，巨噬细胞的PI3Kγ信号通过抑制抗肿瘤T细胞的激活促进免疫抑制。阻断PI3Kγ激活了免疫响应，显著抑制了移植瘤的生长。同时，阻断PI3Kγ还提高了某些肿瘤对已有抗癌药物的敏感性，协同增强了现有癌症免疫疗法根除肿瘤的能力。

领导这一研究的Judith A. Varner教授今年5月还在Cancer Discovery发表了一篇题为“PI3Kγ is a molecular switch that controls immune suppression”的论文，证实了PI3Kγ是控制免疫抑制的关键分子开关。PI3Kγ选择性地驱动了巨噬细胞中的免疫抑制转录程序。研究证实，抑制PI3Kγ能够刺激抗肿瘤免疫反应，改善胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）小鼠生存以及对标准化疗的响应。

Varner教授表示：“免疫疗法，如T细胞检查点抑制剂在早期的治疗和试验中展现出了巨大的希望，但是它们并不是普遍有效的。我们鉴定出的新方法能够提高现有免疫疗法的有效性，同时也加强了对癌症免疫抑制关键机制的理解，将帮助发展更高效的免疫疗法。”

                               
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巨头BMS：一起开发联合疗法吧

免疫检查点抑制剂在癌症治疗中取得了令人兴奋的成功。FDA已经批准包括CTLA-4抗体和PD-1/PD-L1抗体在内的4款检查点抑制剂。目前，除了开发这类颠覆性癌症疗法更广泛的适应症，如何让这类疗法能够用于更多的患者也是科学家们研究的热点。上述两篇Nature成果均证明了PI3Kγ分子在改善免疫疗法有效性上的关键作用。

据悉，IPI-549目前正在进行I临床试验（NCT02637531），用以评估单独用药或联合PD-1抗体nivolumab（Opdivo）用药的安全性。Opdivo是免疫疗法巨头BMS肿瘤免疫产品线中的关键组成部分，今年前三季度的销售额已累计24.64亿美元。

9月9日，据FierceBiotech报道，BMS与InfinityPharmaceuticals开展Opdivo-IPI-549联合治疗是希望证明IPI-549能够通过抑制肿瘤微环境中的巨噬细胞，提高Opdivo的疗效。此外，Infinity Pharmaceuticals声明，公司将测试IPI-549与默沙东的PD-1抗体Keytruda的联合疗法。

参考资料：

Sciencedaily：Researchers show how a targeted drug overcomes suppressive immune cells

FierceBiotech：Bristol-Myers, Infinity team up forOpdivo-PI3K combo trial

推荐阅读：

Nature：巨噬细胞最新“战绩”！这个开关（PI3Kγ）或成免疫疗法关键

                               
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参考文献
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Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells文献检索：doi:10.1038/nature20554

Recent clinical trials using immunotherapy have demonstrated its potential to control cancer by disinhibiting the immune system. Immune checkpoint blocking (ICB) antibodies against cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4 or programmed cell death protein 1/programmed death-ligand 1 have displayed durable clinical responses in various cancers1. Although these new immunotherapies have had a notable effect on cancer treatment, multiple mechanisms of immune resistance exist in tumours. Among the key mechanisms, myeloid cells have a major role in limiting effective tumour immunity2, 3, 4. Growing evidence suggests that high infiltration of immune-suppressive myeloid cells correlates with poor prognosis and ICB resistance5, 6. These observations suggest a need for a precision medicine approach in which the design of the immunotherapeutic combination is modified on the basis of the tumour immune landscape to overcome such resistance mechanisms. Here we employ a pre-clinical mouse model system and show that resistance to ICB is directly mediated by the suppressive activity of infiltrating myeloid cells in various tumours. Furthermore, selective pharmacologic targeting of the gamma isoform of phosphoinositide 3-kinase (PI3Kγ), highly expressed in myeloid cells, restores sensitivity to ICB. We demonstrate that targeting PI3Kγ with a selective inhibitor, currently being evaluated in a phase 1 clinical trial (NCT02637531), can reshape the tumour immune microenvironment and promote cytotoxic-T-cell-mediated tumour regression without targeting cancer cells directly. Our results introduce opportunities for new combination strategies using a selective small molecule PI3Kγ inhibitor, such as IPI-549, to overcome resistance to ICB in patients with high levels of suppressive myeloid cell infiltration in tumours.

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