EGFR一代抑制剂耐药的机理和应对策略

我们都知道第一代EGFR TKI使用之后，患者都会出现耐药，耐药的时间因人而异，平均而言大概是一年左右，有的也可以吃三年多。一代EGFR TKI耐药的分子机制大概有以下几种，其中最主要的是T790M突变，占了60%以上的概率。其次是Her2突变，约有12%。MET扩增导致的耐药约有7%，还有一部分患者转变了病理类型，如从非小细胞肺腺癌转变为了小细胞肺癌。当然还有一些其他的机制，如EGFR下游的KRAS、BRAF、PTNE、PIK3CA等基因的突变导致的耐药。


对于T790M突变导致的耐药。主要有以下几种药物，第一个是塔格瑞斯，也叫AZD9291，它是阿斯利康公司开发的第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，2015年11月被美国食品药品监督管理局批准用于EGFR基因T790M突变的肺腺癌。与AZD9291类似的药物是是1686，这个药物在临床数据上与9291相差不多，目前还未获批。还有一种被放弃的药物是WZ4002，这个药物因为专利原因，不大可能成为上市的药物，有患者在出现T790M时，首先使用这个药物，耐药后再转至9291上面，这也是一个策略。


我们在说一下MET扩增导致的耐药，MET突变的形式是扩增，因此检测这个突变可以使用测序、也可以使用免疫组化和FISH，而且DNA水平没有发现扩增，不代表一定MET不高表达。MET扩增的靶向药物有卡博替尼和克唑替尼、INC280，这三种药物都是多靶点的药物，其中都包含了MET这个靶点。需要注意的是部分临床数据显示卡博替尼、INC280对控制骨转有一定效果。


对于其他可能的一些耐药机制还包含：Her2，其药物是阿法替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗。KRAS激活突变，对应的药物是司美替尼、曲美替尼、MEK162。BRAF基因的V600E突变，则可以使用威罗菲尼这个药物。如果是PIK3CA激活突变导致的耐药，则可以参加临床试验使用MKM120、mTOR抑制剂。PTEN是一个抑癌基因，这个基因的失活突变也导致对一代EGFR TKI的耐药，可以使用的药物包含依维莫司、雷帕霉素。还有更糟糕的情况是转变成了小细胞肺癌、或者转变为鳞癌，这种情况只能进化化疗、放疗了。


第一代EGFR TKI的耐药机制包含很多种，当然有比较大的哪一种是T790M，所以很多患者在一代耐药之后，直接吃第三代也是有效的，但是有些患者就没有这么幸运了。所以但面对耐药这个问题时？该怎么办呢，去猜一下，还是做基因检测。如果有条件，我们推荐是通过基因检测的方式明确耐药的原因，以采取恰当的治疗措施。因为治疗的时机很关键，癌细胞没有在哪里停着等着我们不断换牌。


引用http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... ke50uBsj87fGSFA5#rd

很长一段时间，我知道第一代EGFR TKI使用后，60%是有T790M突变引起的，我一直在寻找另外的40%是什么原因引起的！今天总算有了答案！

学习，谢谢分享

谢谢，楼主，冒昧提一个问题！我妈是肺癌脑转，9291对肺部表现出色，但是对脑部就是一般。那么想问的是，9291药力不足还是脑部有不同于肺部的突变？

谢谢分享！

_WVbBi 发表于 2016-4-24 12:20
谢谢，楼主，冒昧提一个问题！我妈是肺癌脑转，9291对肺部表现出色，但是对脑部就是一般。那么想问的是，92 ...

是跟药物分量有关？

感谢楼主分享

_WVbBi 发表于 2016-4-24 12:20
谢谢，楼主，冒昧提一个问题！我妈是肺癌脑转，9291对肺部表现出色，但是对脑部就是一般。那么想问的是，92 ...

9291剂量在100毫克可以通过血脑屏障进入脑部。

已经100还联特，MR显示肿瘤只是没进展，体征也没有改善。

谢谢楼主分享！！！求教："9291剂量在100毫克可以通过血脑屏障进入脑部。"
有临床数据吗？