胃癌外科治疗

[CSCO2014]胃癌根治术后辅助化疗的个体化选择

作者：北京大学肿瘤医院    张小田

一、胃癌辅助化疗的依据及临床实践现状

ACTS GC研究及CLASSIC研究确定了AJCC6.0版分期的II、IIIA及IIIB期胃癌根治术后（D2术式）患者需要进行辅助化疗，以延长生存减少复发；所选择的药物为替吉奥（S1）服用1年，或者奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX）于6个月内完成8周期。两项III期研究之间具有一定的可比性，例如样本量、分期构成、生存受益均相似，但在亚组分析及复发转移模式中，二者存在一定差别。例如，S1单药较对照组减少腹膜播散转移率更大，但未能减低远处转移的发生，而XELOX较对照组减少远处转移率更大；S1单药在II期患者亚组中的生存受益具有统计学差异；而XELOX在II/III期中均可见生存受益；XELOX在女性患者的亚组中未显示具有统计学意义的生存受益。

事实上，该两项研究可以简单概括为氟尿嘧啶类药物单药或联合铂类的两药方案，以此概括可涵盖我国辅助化疗的临床实践情况。北京大学肿瘤医院曾进行1995～2007年的单中心回顾性分析，在423例局部进展期胃癌根治术后患者中，在接受辅助化疗的300例患者中，有25例接受氟尿嘧啶单药，164例接受氟尿嘧啶联合钼类，111例在两药方案的基础上联合紫杉类或蒽环类药物，代表ACTS GG时代前的我国胃癌辅助化疗的实践情况。该回顾性分析结果显示，无论单药、双药、或三药联合，抑或铂类、紫杉类、蒽环类药物，只要治疗周期持续8周期上者（约6个月左右），比较治疗少于8周期者，3年无病生存率提高。在临床实践中显示胃癌根治术后辅助治疗的药物并非越多越好。同时，紫杉类药物在胃癌辅助化疗中是否能够占有一席之地也是大家关注的焦点。尽管2013年ASCO中公布SAMIT研究为阴性结果，即紫杉醇续贯S1/UFT较单药S1/UFT未能延长生存减少复发，但紫杉类药物是否被彻底排除在辅助治疗领域之外，仅仅一项阴性的临床研究也存在局限性，不能完全给予定论。

二、胃癌辅助化疗临床实践的疑问与需求

因此在临床实践中，胃癌根治术后辅助化疗是否也需要个体化的治疗模式选择呢？即便基于两项大样本研究的数据，究竟应该选择S1单药1年还是XELOX半年内8周期，始终是困惑临床医生的难题。目前业内共识为根据患者合并疾病、体力状况评分，结合性别、分期等共同决定，倾向于体弱耐受欠佳、II期、女性患者可以考虑S1单药；而分期较晚，淋巴结转移个数多者，可以考虑联合方案化疗。但此仅为非常粗略的考量。

而且，鉴于在晚期胃癌中，S1与卡培他滨的疗效和不良事件基本相似，顺铂与奥沙利铂在晚期胃癌总体人群的客观有效率与总生存期也相似；而在比较D2根治术后放化疗与单纯化疗的ARTIST研究中，单纯化疗组采用卡培他滨联合顺铂（XP）6周期也取得了74%的3年无复发生存率，同CLASSIC研究中XELOX组的成绩相似。似乎XP也可作为术后辅助化疗方案的备选之一。尽管我国2010年卫生部颁布的胃癌诊疗规范中推荐氟尿嘧啶类联合铂类应用于胃癌辅助化疗，但在实践中众多方案和药物组合究竟应该如何选择亟需更明确的指导。

三、病理分型指导胃癌辅助化疗药物个体化选择的探讨

无论是按照WHO病理分型还是Lauren分型系统，不同病理亚型与晚期胃癌的预后及化疗药物的选择均有相关性。在晚期胃癌的FLAGS研究中：590例弥漫型胃癌患者中，顺铂联合S-1（CS）组中位总生存期（mOS）与顺铂联合氟尿嘧啶（CF组）相比，分别为9.0月和7.1月（P=0.0413)，显示弥漫型胃癌患者中从S-1治疗中受益优于静脉持续注射5FU；关于铂类药物与病理分型的关系，最早在JCOG 9912研究中，比较氟尿嘧啶持续注射（5-FU）、顺铂联合氟尿嘧啶（CP）和S-1的mOS，亚组分析显示，弥漫型胃癌组CP方案的疗效优于5-FU。由于上述两项研究中，总体人群中的OS比较或为阴性结果，或为非劣性研究，而基于Lauren分型的亚组分析却可以显示弥漫型的生存优势，因此更加凸显了不同病理分型对化疗药物的筛选具有重要意义。目前虽无紫杉烷类的大规模RCT研究，但Yamaguchi、Emi等多项单药紫杉醇的小样本II期临床研究中显示，弥漫型胃癌较肠型胃癌患者具有更高的有效率，分别为36% vs.24%，或 22.5% vs.13%（P＜0.05）；因此紫杉醇的疗效对于弥漫型胃癌可能优于肠型胃癌患者。

如果基于晚期胃癌的经验，S1、顺铂、紫杉醇对晚期弥漫型胃癌患者疗效更优，那么在辅助化疗中，Lauren分型是否也有指导术后辅助化疗药物选择的潜在价值呢？目前虽然尚未见相关探讨，但未来应该是值得探讨的方向。

四、分子分型指导胃癌辅助化疗药物个体化选择的探讨

通过Lauren分型将胃癌患者进行粗分类简单易行，在临床实践中还是有可行性的。然而组织病理学提供的毕竟仍为肿瘤形态学的信息，难以全面反映个体间肿瘤分子生物学的差异，对于指导药物选择，实现真正的个体化治疗，仍存在较大的局限性。

事实上，Lauren分型与化疗药物的相关性也是建立在药物基因组学及药物遗传学的基础上的。例如Ichikawa测定了78例进展期胃癌患者的二氢嘧啶脱氢酶（DPD）的基因表达（mRNA量）及活性，其中肠型42例，弥漫型36例，结果显示，虽然癌旁组织的DPD mRNA表达水平没有差异，但而肿瘤组织中弥漫型的DPD mRNA水平显著局于肠型，与beta-actin相对比值分别为1.24和0.99（P=0.014）这与DPD活性的检测结果一致，而同时TS酶的表达水平则明显较肠型胃癌低，相对比值分别为2.26和2.96（P=0.0014）。S-1为含有DPD酶抑制剂的氟尿嘧啶复方制剂，因此弥漫型胃癌患者从S-1治疗中获益更大亦不难理解。DPD酶和TS酶均为氟尿嘧啶药物敏感性相关的关键酶，DPD高表达/TS低表达成为弥漫型胃癌的“分子特点”，当然，基于我们对化疗药物作用机制的理解，所有药物都有各自的疗效相关分子或者不良反应相关分子，例如紫杉烷类的疗效可能与β微管蛋白III型低表达相关，铂类疗效关与ERCC1低表达相关，等等不一而论。我们可以想象，任一胃癌的生物学行为都可能是上述各种疗效或不良反应预测标志物的排列组合的结果，而这一排列组合的数目令人咋舌。

因此，基于应用高通量芯片技术所获悉的、以肿瘤分子表达为特征的分子病理分型（molecular pathological classification）已成为未来发展的关键性技术。高通量的基因分析可以是DNA水平的基因多态性分析、DNA甲基化分析与基因拷贝数分析，也可以是RNA水平的基因表达谱分析、微小RNA表达 谱分析与蛋白表达水平的蛋白芯片分析等。

事实上，目前已有许多根治术后辅助化疗研究探讨相关各种分子标志物与胃癌预后、辅助化疗复发保护的相关性。但目前多数研究集中于预后相关的探讨，如Thomas发现CD44信号传导途径的胚系多态性与胃癌预后相关；例如ACTS GG研究者将可提供组织学标本检测的829例患者进行了EGFR与HER2的检测，发现EGFR免疫组化检测（grade 0，20.2%；1+，47.4%；2+，22.3%；3+，10.0%）与HER2的免疫组化检测评分（grade 0，51.3%；1+，26.0%；2+，12.4%；3+，10.3%）在S1组与对照组均衡分布，EGFR与单纯手术组预后较差相关，而HER2在S1组与单纯手术组中都未见与OS及DFS相关。未能发现上述标志物与S1辅助化疗获益的相关性，但如果选择DPD酶/TS酶等氟尿嘧啶敏感性相关的标志物进行检测，或许会有收获。

少数文献发现部分标志物与辅助化疗后患者预后相关。如Zha等发现在紫杉醇联合卡培他滨进行的胃癌根治术后辅助化疗患者中，p53野生型者预后较好。与ACTS GC研究小组相仿，Kim在III期/IV期M0的胃癌根治术后行FU/顺铂（FP）化疗患者中检测TS，DPD，TP，ERCC1，及ARK的蛋白表达，以及EGFR的蛋白表达及基因扩增发现，EGFR低表达者预后较好。而在今年ASC0中ARTIST研究的生物标志物分析中，可见在E-cadherin缺失患者中，术后辅助放化疗较单纯化疗具有延长DFS趋势。

虽然上述结果目前暂时无法为临床实践提供筛选药物的依据，但可以预见，分子标志物检测在胃癌辅助化疗领域必将占有重要地位。由于术后辅助化疗在近期难以进行疗效评价，患者仅能根据不良反应进行剂量调整，仅能通过远期观察是否复发转移来回顾性判断辅助化疗的价值，因此辅助化疗甚至比晚 期胃癌的化疗更加迫切需要个体化的药物选择。相信随着辅助治疗的规范化开展、晚期胃癌分子分型的进步以及生物样本库的建设等，辅助化疗也有望实现“量体裁衣”的个体化道路。

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