3年半曲终-母亲2015年11月21日驾鹤西去-肺腺癌骨脑转19突变,EGFR,CMET扩增

yuanbh 发表于 2014-5-30 11:13
看来克唑替尼的副作用还是要认真对待。。。我爸就是胃口不好。。。。

注意服用后,一定要多喝水把药吞进胃里, 千万不能损伤食道!

Nature：间歇性使用替尼类药物可能避免耐药 (基于对vemurafenib的研究)

http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature11814.html

Modelling vemurafenib resistance in melanoma reveals a strategy to forestall drug resistance

Mutational activation of BRAF is the most prevalent genetic alteration in human melanoma, with ≥50% of tumours expressing the BRAF(V600E) oncoprotein1, 2. Moreover, the marked tumour regression and improved survival of late-stage BRAF-mutated melanoma patients in response to treatment with vemurafenib demonstrates the essential role of oncogenic BRAF in melanoma maintenance3, 4. However, as most patients relapse with lethal drug-resistant disease, understanding and preventing mechanism(s) of resistance is critical to providing improved therapy5. Here we investigate the cause and consequences of vemurafenib resistance using two independently derived primary human melanoma xenograft models in which drug resistance is selected by continuous vemurafenib administration. In one of these models, resistant tumours show continued dependency on BRAF(V600E) MEK ERK signalling owing to elevated BRAF(V600E) expression. Most importantly, we demonstrate that vemurafenib-resistant melanomas become drug dependent for their continued proliferation, such that cessation of drug administration leads to regression of established drug-resistant tumours. We further demonstrate that a discontinuous dosing strategy, which exploits the fitness disadvantage displayed by drug-resistant cells in the absence of the drug, forestalls the onset of lethal drug-resistant disease. These data highlight the concept that drug-resistant cells may also display drug dependency, such that altered dosing may prevent the emergence of lethal drug resistance. Such observations may contribute to sustaining the durability of the vemurafenib response with the ultimate goal of curative therapy for the subset of melanoma patients with BRAF mutations.


文章研究的是BRAF激活突变所致黑色素瘤，使用BRAF抑制剂vemurafenib治疗后产生耐药性，而惊人的发现是一旦肿瘤产生耐药性，药物反而会促进耐药癌细胞的增殖，及时停药则能防止耐药性的产生。他们把这种现象叫做耐药癌细胞的药物依赖性（drug dependency），基于这一理论自然导出了间歇给药疗法（intermittent dosing），并且用裸鼠模型证明间歇给药优于持续给药。
从达尔文的经典学说来看，肿瘤耐药突变实质是一种适者生存的进化，需要外界施加一个选择压力（也叫进化压力，selective pressure），药物就是肿瘤耐药突变的促成因子，因此即使撤除药物可能避免肿瘤进化产生耐药性。总之，肿瘤治疗也需坚持游击策略，我们的身体承受不起阵地战，而且癌细胞可能越打越强，只能“敌进我退，敌驻我扰，敌疲我打，敌退我追”。

图b，红线是持续给药，耐药肿瘤持续生长；蓝线是及时撤除药物，肿瘤呈现一定程度的缩小。图d，上图是持续给药的结果，肿瘤持续生长，80天后岌岌可危；下图是间歇给药，肿瘤反复生长、萎缩，200天后仍有希望。

中文段源自于: http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101j2cz.html

Met抑制剂/单抗研发：适用患者的选择是个难题
文章来源:http://blog.sina.com.cn/s/blog_af34cba10101l4bw.html

今年3月，Roche宣布onartuzumab治疗非小细胞肺癌缺乏有效性，独立数据监测委员会建议中止III期METLung试验。METLung是一项随机双盲对照试验（试验方案见Clin Lung Cancer. 2012, 13, 500-504.），对比onartuzumab+厄洛替尼与单独使用厄洛替尼的OS、PFS。

也就是3年前，Roche公布了onartuzumab联合厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的II期研究结果（J Clin Oncol. 2013, 31, 4105-4114.），结论是：
（1）总患者群（n=137）无显著差异，中位PFS为2.2 vs 2.6个月（HR=1.09, p=0.69）。
（2）Met阳性患者（n=66）有显著改善，中位PFS为2.9 vs 1.5个月（HR=0.53, p=0.04），中位OS为12.6 vs 3.8个月（HR=0.37, p=0.002）。
（3）Met阴性患者（n=62）有害无益，中位PFS为1.4 vs 2.7个月（HR=1.82, p=0.05），中位OS为8.1 vs 15.3个月（HR=1.78, p=0.16）

II期、III期结果不一致对Roche是个沉痛打击，这也再次引起业内对Met这个靶点的担忧，虽然许多肿瘤存在HGF/Met信号异常，但至今仍未找到合适的适应症和适用人群，之前onartuzumab+贝伐珠单抗治疗胶质母细胞瘤失败了，onartuzumab+贝伐珠单抗+紫杉醇治疗三星阴性乳腺癌也失败了。

Onartuzumab能够阻断HGF与Met的结合，晶体结构和生物化学数据都证实了这点（Proc Natl Acad Sci U S A. 2013, 110, E2987-2996.）；与EGFR抑制剂联用也是合理的，因为20%的EGFR抑制剂耐药患者存在Met扩增（Science. 2007, 316, 1039-1043.），抑制Met信号后或许能恢复EGFR抑制剂的敏感性。

Onartuzumab的II期、III期试验都是采用免疫组化（IHC）诊断患者的Met扩增，但Met信号激活除Met扩增，还有配体信号异常、构成性激活（与扩增无关），单纯地检测Met扩增或许不能反映患者真实的Met信号状态。

首次鉴定Met为HGF受体的Donald Bottaro认为，大多数信号通路激活都是配体依赖性的，因此循环系统和肿瘤微环境中HGF的量可能有预测作用，而检测Met信号状态最可信的方法则是看Met自磷酸化的状态，临床诊断需要速冻活检样品和灵敏的检测方法。

目前onartuzumab仍然有两项治疗非小细胞肺癌的III期试验在进行，NCT01887886是针对EGFR激活突变的患者，特别排除了之前接受过EGFR抑制剂治疗的患者，NCT02031744则是针对亚洲人种。

大家最期待的还是METLung试验的亚组分析，因为按照之前的设计，患者入组时的关键病理指标有Met状态（ICH++或ICH+++）、二线治疗还是三线治疗、鳞状细胞癌还是非鳞状细胞癌、EGFR激活状态，这将帮助我们寻找相关性。

附：在研Met抑制剂和anti-HGF或anti-Met单抗（不含多靶点TKI）

	企业	类型	适应症	状态
onartuzumab	Genentech	一价Anti-Met单抗	非小细胞肺癌，胃食管癌	Phase III
tivantinib	ArQule	小分子Met抑制剂	肝细胞癌	Phase III
rilotumumab	Amgen	Anti-HGF单抗	胃食管癌	Phase III
LY2875358	Eli Lilly	二价Anti-Met单抗	非小细胞肺癌	Phase II
ficlatuzumab	Aveo Oncology	Anti-HGF单抗	非小细胞肺癌	Phase Ib/II
INC280	Novartis	小分子Met抑制剂	非小细胞肺癌	Phase II
ABT-700	AbbVie	Anti-Met单抗	实体瘤	Phase Ib
BMS-777607	Bristol-Myers Squibb	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
EMD 1214063	Merck Serono	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
SAR125844	Sanofi	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
AMG 208	Amgen	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
AMG 337	Amgen	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
volitinib	和记黄埔医药	小分子Met抑制剂	实体瘤	Phase I
EMD 1204831	Merck Serono	小分子Met抑制剂	实体瘤	Failed

Ref: Nat Biotechnol. 2014, 32, 399-400.

表格的颜色不知是什么问题,总是调不到白色, 请见谅

加油，持续关注中，祝福。。

这两天大考, 去做MR,CT, ECT. 希望脑部肺部肿瘤大减!

这篇文章值得好好读读.
http://pharmastrategyblog.com/20 ... ncer-research.html/

祝福！

gunslinger 发表于 2014-7-16 20:30
这两天大考, 去做MR,CT, ECT. 希望脑部肺部肿瘤大减!

结果谨慎乐观.
- 脑部略微缩小, 比起5月初的检查, 最大的肿瘤从11*9mm缩至9*6mm, 但还是有5个肿瘤, 没有脑水肿, 颅骨正常. 轻度脑萎缩,颈部多发淋巴结增大.
- 肺部肿瘤大减, 比2月份服用克唑替尼的时候还小.
- 纵膈附近的淋巴结也大为缩小 (可能因为这样妈妈的胃口才逐渐恢复)
- 髋部,盆骨骨扫描骨密度增加, 没有明显骨破坏, 骨皮质完整.

原报告文字

脑部增强MRI
"双侧额顶叶,双侧基底节区,左侧颞枕叶,左侧小脑半球及桥脑右侧可见多发结节状异常信号影, 较大病灶约9*6mm, T1WI病灶呈低信号或环形较高信号,T2WI及T2-FLAIR病灶呈均匀高信号或环形高信号,增强扫描病灶呈结节状,环状强化,未见明显占位效应.中线结构居中.脑室系统形态,大小正常,脑沟,脑裂稍增宽.颅骨未见异常.
颈椎生理弯曲变直,椎体普遍骨质增生.C4/5-C5/6椎间盘后局限性突出,同平面硬膜囊受压,双侧侧隐窝变窄;各阶段黄韧带未见肥厚.脊髓走行正常,颈段脊髓内未见异常信号影.椎管内未见异常信号.双侧颈部见多发强化淋巴结影, 大者约10*6mm"

胸腹部
"左肺上叶肺门旁见不规则软组织密度影, 肿块与左肺门肿大淋巴结分界不清, 周边可见斑片状,条索状及结节状影;左肺上叶支气管壁增厚并与肿块内被截断.双肺内可见多发小结节状影,边缘较清.左侧斜裂,水平裂见数枚小结节,边界清楚.纵膈气管旁,主肺动脉窗及左肺门见多发肿大淋巴结,部分融合成团.心脏大小,形态正常,主动脉弓见斑点状钙化.左侧胸腔少量积液.扫及骨质未见明确破坏征象.
肝形态,大小及各叶比例正常.肝实质密度均匀.肝内,外胆管未见明显扩张.胆囊形态,大小未见明确异常,胆囊壁未见明显增厚;胆囊窝脂肪间隙清晰.脾形态,大小,密度未见明确异常.双侧肾上腺未见明显结节状改变.扫及左肾中极见类圆形低密度影,边界清晰,直径约3mm,内似见脂肪密度.扫及肠曲分布及形态未见异常.腹膜后未见明确增大淋巴结.未见腹水.
.....左上肺渗出病变较前增加"

骨扫描
"颅骨,脊椎骨,胸廓,盆骨,四肢长骨诸骨骼及大骨关节显影清晰,形态,结构未见异常,MDP药物分布不均匀,L2-L5椎体放射性摄取不均匀增高,左侧第6前肋及右侧第7前肋,顶骨,L5椎体,骶骨,双侧(骨客)骨,双侧坐骨,左侧股骨近段可见局灶性MDP药物摄取浓聚灶,双侧膝关节可见局灶性MDP药物放射性摄取增高,其余部位未见异常局灶性MDP药物摄取浓聚灶.
双肾略显影,位置形态未见异常.
L5椎体,骶骨,双侧(骨客)骨,右侧髋臼,右侧坐骨,右侧股骨头,左侧股骨近段可见类圆形或斑片状高密度影,边界较清,骨皮质完整,周围未见软组织肿胀.扫及盆腔及双侧腹股沟未见明确增大淋巴结影.左侧附件区见一囊性病变

1.恶性肿瘤全身多发骨转移
2. 双侧膝关节骨代谢增高,考虑退行性变
3.腰椎退行性变"

280效果很好哦{:soso_e128:}

楼主 你家用的克是YL还是正版啊？