ALK抑制剂比较- X: a) }; Z- V" l" D
1、基本信息
+ e. N. H1 K6 a& M药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市% [* ~3 B# i# |- M5 ?' Y3 q
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
" X2 g3 A* ?) V% XAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床0 c# A) |' R4 P m
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市. p! @- M# t! g5 M. [5 b5 |+ J
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
- ]' h3 e! o1 \4 \PF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床9 U, Z# g* z2 M$ `/ T
2、有效率比较1 G3 D3 o' }' Z+ N7 {6 M
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力
. F' A' A) m; y( M v9 V- XCrizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）2 G" ?; ?/ ~8 H, i
61%（N= 190） 9.8月' r. S0 b: y0 I8 A
11.2月 无
# n1 o3 X! [5 P$ F$ d/ L$ X5 I* c2 BAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强& Y$ \; n' z8 T) A0 u4 V& Q
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强* v; @& ]* m P; s' O
Alectinib/CH5424802 ALK阳性: N0 R6 c; A/ y; \. Z- a+ V
Crizotinib耐药
$ P. E; f; t( Z$ L8 }Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）% K- p/ L- b3 h7 J, N
54.5%（N= 47）
1 p% i) D5 q5 k0 _' _59.5%（N= 37） 12月5 ?$ z l+ G k) Z% A% g+ L: V
>4月
/ q9 e3 d3 P( {4 C/ |4 w5月 强
" G( A7 c$ a1 H& N& N N% Z3 pPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强7 s. C3 w$ g% D+ ^! [& Q+ x7 p* y
注：
1 B! f) c2 c. g2 B) Y2 y& C一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
+ t2 u8 O7 p# C4 i, H5 K: }9 m) o% G
+ M' X0 r0 G& F, I3 J2 x7 c+ E% z9 s4 w9 ]
; a0 o+ d8 t; N# ]$ L0 Q
* r* h0 R7 T+ Q* Q5 s: Y: v
0 e# g) ]$ D0 Z" b3 E- |& S
^! T" {4 W% U( P! q" v
3 p( q$ D/ Q+ c7 q+ F3、副作用比较2 N4 u6 E& ~# ^& O
（1）Crizotinib/克唑替尼) | s- N$ X; [) O3 A; ?! Z! B
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。; I# O! L9 r3 i" _# M8 c0 }
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。- a) X( h3 W! v! v, I5 B# C5 t6 d" ~
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。4 y# N b. t) L% f: D
（2）AP26113
. Z5 S: h9 c6 j/ G; f( `. H 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。- n! y, ?1 \2 I, l
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。/ u/ L. x6 w' u. I
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。$ A' m) b, J; P" B+ H
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼, [3 q0 l$ _5 M) q& }5 I
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。* X; }8 s6 n$ T Y- G, @+ o1 W- U7 ?
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
8 j0 O0 {5 Z0 K/ l( S3 ]7 Y 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
0 t- Q6 e$ i5 u（4）Alectinib/CH54248023 b! o7 X, Q! T) A. f
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。! s& t1 m: T3 M# o, u! s5 z3 d4 i
（5）PF-06463922. f; U6 w- b" Y; i
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。
* n# R0 x! U, f2 ~4、ALK耐药情况2 f6 U8 W7 ~; q# P
B7 R; Z/ I G8 z6 m
) A8 N3 @, v( }
) u+ p: t( a$ U/ ^+ P
! u; H* }; K$ k( `. t0 H- I
9 i# n; j8 ]' D( M+ `8 e3 g' d$ s# ]2 m
9 E% e/ C3 E5 J( g: n' u: R- k4 a; \ f$ H. U$ g# o3 h
5、靶点比较
) }0 ]/ K6 ^( ?
* O5 p; Q2 K/ j; w' c% m# PALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-064639225 c5 ?& W+ R7 ]# h3 {8 k
L1196M（最常见） × √ √ √ √" D- b1 s% \2 N* |
G1269A（较常见） × √ √ √ √
# `7 C9 f( U' [9 E O/ j# bS1206Y × √ √ √ √
( F' _: L; A) ?% K7 T6 D0 I% l6 iG1202R × √ × × √5 l5 G2 L9 R, ?# M p
1151Tins × × × √ √
* o) K( f# t; `3 A$ c( ML1152R × √ × √ √
9 h! S) l/ |+ J. }- VC1156Y × √ √ √ √
m. ?8 ^( i, C2 v1 yF1174L √ √ √ √ √
3 S* j) t; F+ ^) V. cI1171T × √ √ × 缺数据& m7 t8 |$ Z( w5 p8 L E
V1180L × √ √ × 缺数据
+ Y% [/ B& h* ?: Q# R' M5 c LROS1耐药 ! d7 E/ Y7 w$ @. o- q
G2032R × × × √ √7 i" P( m" ]; O2 h$ M! R* Q3 R
: I9 b& ]3 a; a! Q+ H. p) Y& F5 h# s6 v8 x# g
6、使用顺序（仅供参考）
H. K. f$ M# A+ ?* l. `+ J ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
4 h6 d. U% W3 u6 _) x' K3 S/ \# e# a 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
' ]- {" x3 ?: \7 u9 a9 @" F$ o ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。
) D4 O `& K# Z- {- w# c: R/ G7、小结
) Z; l1 i- ~" F3 \2 X7 }! I4 H: W2 e 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注0 D, c7 K( E& p5 m
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
' |9 Z6 W+ t5 i" n1 Q0 c; r9 JAP26113 **** **** ** ****
1 g( _/ m! M' }, X& M5 ]Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
8 M. @# @* A7 u* M* ]1 mAlectinib/CH5424802 **** *** **** *** 1 q- x. l5 I) E6 \( E9 p; R" J
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证
7 ?/ o; J7 D8 A& i5 }9 M' l |
显身卡
