ALK抑制剂比较9 {4 I% A; e; V/ g( U
1、基本信息5 m D/ ^' P# E: v! ^) A; F
药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市5 B7 S8 Q# F+ P0 D0 E' P" z
Crizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市
7 _+ A2 q9 A# i L- J, s8 jAP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床4 t$ m2 V# _! |: U" r
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市1 Q: t K' `+ C: `1 O7 N/ \
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
) V6 V9 S; Q$ b7 h( x. A' ~# mPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
9 T0 ^, P0 u/ H8 y& W, I1 n2、有效率比较$ w& |" R( d6 r4 s9 K3 d
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力 [8 X) ]. o5 L a. p# V" O
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
, a2 j! e9 F _$ P/ t61%（N= 190） 9.8月5 Y" H/ y' n, f" I" w$ Y
11.2月 无6 S% e) y# t5 {8 ?+ X
AP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强 a/ u- E( q# U, f' g
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强
) }# r$ h0 c$ i8 S8 tAlectinib/CH5424802 ALK阳性
7 N, [! x# w9 M& @1 |7 _$ p6 DCrizotinib耐药
# M) I! v6 b) V2 xCrizotinib耐药 93.5%（N= 46）
0 S7 |3 w& Z2 E: u$ K54.5%（N= 47）
% W; R: m; M# K59.5%（N= 37） 12月/ k, ^9 P* G/ T' Q' x
>4月
/ h" {8 l9 C- v2 L3 u% B3 I* T5月 强
) W- x1 w q3 P1 _% D( mPF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
- E5 r" P& L& O/ A4 I' T注：
' |" a* l6 \; c- P, n+ T( A' w一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/* l/ |9 o7 Y; X" u
! N0 p3 ]# x/ N2 r# S1 a; |# ^& P' \- D6 V/ I
7 T; Y; A( r+ ~8 l: N0 ~( L( k
5 E0 r8 i6 [0 i G
2 i* C: _, s2 K6 o% u9 K
. m9 }- Y, q3 k( v9 E7 X! W) [$ H# K
# x# _+ a8 \" M4 e F6 n, R% E3、副作用比较/ e7 X( M& ?+ o" G7 _' ^
（1）Crizotinib/克唑替尼
& o+ s+ p& S) k' x9 f ?在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。9 p+ s* T. n% }. P1 b V
在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。7 p- G8 D+ ?1 [/ t* K3 k2 P/ L
临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。9 v: U0 v2 ?" h* \
（2）AP26113
6 e( M& i; i, B- u, b% Z @# l+ G 一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。
% ]/ j2 x( D7 y3 ^4 h# H& ]! [: X 二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。
: f+ R Z7 T* Z: \' U& `& I3 p% @26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。4 k' D. l& t% H& W8 U
（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼5 r% N1 _& G, s5 j
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。( E! W& ]: y' C. S; j( C: r. S9 e
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
5 b' `% f6 \, Q0 Y+ Y/ |5 N4 Z 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。
" |8 K. C$ |" j: M) t. u（4）Alectinib/CH54248027 k$ L' K3 ]7 j5 C1 o
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。, w6 v8 L4 _5 K; V4 z
（5）PF-06463922/ ^! P# Q+ S& n' u
缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。' S$ @0 }( p" e& d8 F6 v
4、ALK耐药情况0 D8 @7 @ z- w9 L
; E- [; K2 v/ z( C
8 H# O# V4 Z1 R7 s$ O0 v9 e9 p! m$ @! ~7 o
0 k# E k: i8 H& C7 f$ ]( g
$ @- w w+ S' ~
9 z% z3 }5 \1 H y6 l+ A& F$ }* r5 K* J" n0 W
1 i5 L3 Q/ d* K! @: b% \
5、靶点比较% L4 [, J+ @5 e, g% r( e$ R/ q9 b
2 _: h9 H5 S5 @. F- S# c# x$ R
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
& `/ p5 P5 e2 UL1196M（最常见） × √ √ √ √( U8 h9 y- d. r! {* H6 X5 D, d) a
G1269A（较常见） × √ √ √ √
$ F# ~$ @: W: z# rS1206Y × √ √ √ √
- E9 @, U' q1 v9 [G1202R × √ × × √7 z* y: A) [) C. g7 W2 A z& J
1151Tins × × × √ √5 f; ~1 r' a; Z0 V4 e/ h0 F* Y$ l
L1152R × √ × √ √/ E. P2 |' }8 W. S9 A
C1156Y × √ √ √ √4 {4 ~' _7 E- l) B, _ l
F1174L √ √ √ √ √
$ ^2 w$ y4 {2 Z! I# _I1171T × √ √ × 缺数据
( H) U. D' X; V. L) w tV1180L × √ √ × 缺数据
, T7 D5 F* X( i+ Q/ v! sROS1耐药
3 ~0 x+ \4 b4 U3 p# f, i0 DG2032R × × × √ √
+ J9 F( N7 X+ t3 ^9 a1 z* X! Z4 s2 K" h: m F
/ @/ h6 R; N4 W) N( l
6、使用顺序（仅供参考） C5 c& y1 ]4 Z
ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。
4 L8 K: T5 E S 已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
8 l1 o3 o7 Q$ ^ S3 n ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。. t4 T/ M; v7 T3 N% G
7、小结
3 q5 R6 ^% n8 l 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注. P6 b# S, d" _$ u+ ?% t
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
9 i2 w" s1 V( EAP26113 **** **** ** ****
6 |: ~! J7 F5 R% z- l+ |; fCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** *** # l- }" |- z) \: T
Alectinib/CH5424802 **** *** **** *** 1 S% s+ V$ t# G6 f! L( {
PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证% @/ N' B7 h6 F @) p B
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