ALK抑制剂比较$ B: g% z5 y" B
1、基本信息
' b: @( Q- }0 ? v; a* g& h! t3 l药物名称 研发公司 骨架核心 分子量 剂量（每天） 临床/上市
_1 \" |" w( H, W. @4 @3 ACrizotinib/克唑替尼 辉瑞 单氨基吡碇 450 250mg*2 上市: S! Z$ l4 Z" M( l1 N
AP26113 Ariad 二氨基吡碇 529 90-180mg*1 2期临床8 ?: g4 D5 l! o4 [: L7 F4 A- C) K' n
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 诺华 二氨基吡碇 558 750mg*1 上市 u3 p0 t5 a( z, b1 A6 F1 w
Alectinib/CH5424802 罗氏 四环吲哚 483 300mg*2 上市
7 M0 ~& d& l! M* P" qPF-06463922 辉瑞 苯并（b）咔唑 406 75mg*1 1/2期临床
! N% ^& |/ {1 T. v2 l% J2、有效率比较8 M4 y+ f+ _& H ^( Z- `6 D+ S
药物名称 入组病人 ORR PFS 入脑能力 N. [, l" Z0 T9 u1 u
Crizotinib/克唑替尼 ALK阳性 50%（N= 136）
7 W3 ~9 ]0 y% J b5 o1 k8 ]61%（N= 190） 9.8月
a3 ^9 J( X- p/ q/ |- a# K11.2月 无
+ ^: Z; A. Z# v6 r) m" lAP26113 Crizotinib耐药 69%（N= 51） 10.9月 很强( J; l! _; D. p7 W+ t! A- Y5 G
Ceritinib/LDK378/色瑞替尼 Crizotinib耐药 54.5%（N=163） 7.4月 强# {4 q* r g( Y' c
Alectinib/CH5424802 ALK阳性
- {% {1 W) t& \& a$ l* UCrizotinib耐药( P( I, \6 R0 s1 e4 m. ^
Crizotinib耐药 93.5%（N= 46）
; i" y- I& W8 C. q+ F. z/ t9 |54.5%（N= 47）
( k _4 _1 ^4 G/ J7 [6 {, u59.5%（N= 37） 12月
% v2 `' z9 v2 A% u3 Q! n. `3 O>4月
' _6 Y& K6 e6 J2 Q3 ^& W1 W- K& m5月 强5 c9 M% d! V7 p: Z
PF-06463922 Crizotinib耐药 缺数据，注 缺数据 很强
' r0 [: S( K4 I V注：- f, Z# L. J; w4 @# ^% s" R0 {* }3 j
一位克药耐药病人服用6天的PF-06463922（75mg每天）后，8*7cm的肺部肿瘤缩小到2*1*3.2cm。http://outlivinglungcancer.com/
) V: o' m* v3 `0 Q+ _) g4 ^7 S3 `* p5 `& d) S% m4 M
1 e3 D7 [% d& ?6 r
& R& F' B6 k, D1 |, t
9 A+ U2 J- f; Q% l! D9 ~; Y* h& G
- h- g' S/ [/ L ^3 ~0 `3 c
' n% v' ^+ Y) ?& f5 T- u* }
$ L$ V6 \; ~0 o" J/ e' l A; M: O' J! ~+ e3、副作用比较
) b/ a8 k6 f- E: J+ g: }（1）Crizotinib/克唑替尼' Q x; P( W9 B, h" \' J
在研究A和B中，有局部晚期或转移ALK-阳性NSCLC患者连续接受crizotinib 250 mg口服每天2次。其中255例患者可得到1-4级不良反应资料，在研中断，和在研究A和B中分别13%和19%患者持续长于2周。在研究A和B中分别44%和29%患者减低剂量。在研究A中导致永远终止治疗-相关不良事件发生率为6%和在研究B中为3%。跨越两项研究最常见不良反应(≥25%)为视力障碍, 恶心，腹泻，呕吐，水肿，和便秘。在两项研究中3-4级不良反应包括ALT增加和中性粒细胞减少至少4%患者。
& V4 ^$ g7 i2 Z& R+ G' J3 y 在397例患者中可得到关于死亡和严重不良反应资料中，45例患者死亡发生在研究药物末次剂量28天内。10例(2.5%)患者死于研究药物首次剂量的28天内。死亡原因包括疾病进展(32例患者)，呼吸事件(9)，和其它(4)。呼吸原因死亡包括肺炎(2)，缺氧(2)，ARDS (1)，呼吸困难(1)，肺炎(1)，脓胸(1)，和肺出血(1)。其它死亡原因包括脓毒性休克，DIC, 心血管事件，和由于未知原因死亡(各1)。大于或等于2%患者中严重不良事件包括肺炎，呼吸困难，和肺栓塞。
! ?7 l# o$ E* J+ M5 A4 V# V临床试验中XALKORI曾伴有严重，危及生命，或致命性治疗-相关肺炎跨越研究A和B频数4/255(1.6%)患者。所有这些病例发生在开始治疗后2个月内。
" x% m H( ?1 o$ @（2）AP261135 X' `0 }$ @; }
一期临床中最常见的1－2级副作用是腹泻（20%）、乏力（22%）和恶心（33%），最常见的3－4级副作用是肺炎（7%），咳嗽（4%），呼吸困难（4%），缺氧（4%），胸水（4%）。; V7 B/ t# @1 M8 C7 b! k
二期临床中主要的副作用是恶心 (38%), 乏力(34%)和腹泻 (32%)，3级以上副作用少见，主要是呼吸困难 (4%), 乏力 (3%), 腹泻 (2%), 缺氧(2%)和肺炎(2%)。' O4 k6 M4 S2 H, o7 n. o& G& o
26名服用180mg AP26113的病人有3名在第一个疗程出现早发性肺部症状，之前在120mg组发生过，但概率更低，在90mg及以下剂量没有发生。鉴于此副作用，AP26113的剂量暂时调整到90mg每天（一周）。如果病人吃180mg每天，出现发烧，呼吸急促，缺氧，胸闷，就激素治疗并减量到90mg每天一周时间，再回到180mg每天的剂量。
! y. o" L! q4 U, ]# A（3）Ceritinib/LDK378/色瑞替尼) K, U: l7 v3 S, ?, f
用ZYKADIA治疗患者中可能发生严重，危及生命，或致命性ILD/肺炎。在研究1中，255例用ZYKADIA治疗患者4%中报道肺炎。在研究1中3%患者中报道CTCAE 3或4级ILD/肺炎，和1例患者(0.4%)报道致命性ILD/肺炎。在研究1中1%患者由于ILD/肺炎终止ZYKADIA。1 M1 X' g2 J/ G- `# V' T/ }* u
在59%用ZYKADIA治疗患者由于不良反应发生剂量减低。至少10%患者报道最频繁不良反应，导致剂量减低或中断为：ALT增加(29%)，恶心(20%)，AST增加(16%)，腹泻(16%)，和呕吐 (16%)。在研究1中报道2%或更多患者严重不良药物反应为抽搐，肺炎，ILD/肺炎，呼吸困难，脱水，高血糖，和恶心。用ZYKADIA治疗患者中5%患者发生致命性不良反应，包括：肺炎(4例患者)，呼吸衰竭，ILD/肺炎，气胸，胃出血，一般身体健康状况恶化，肺结核，心包填塞，和脓毒血症(各1例患者)。用ZYKADIA治疗患者10%发生由于不良反应终止治疗。在研究1中1%或更多患者导致终止最频繁不良药物反应为肺炎，ILD/肺炎，和食欲减退。
1 V8 ]9 e8 a6 X/ @7 y 用ZYKADIA治疗患者发生2%或更多另外临床意义不良反应包括神经病变(17%；包括 感觉异常，肌肉无力，步态障碍，周围神经病变，感觉迟钝，周围感觉神经病变，感觉障碍，神经痛，周围运动神经病变，肌张力低下，或多发性神经病变)，视力障碍(9%；包括视力受损，视力模糊，闪光幻觉，适应性障碍[accommodation disorder]，老花眼，或视力下降)，QT间期延长(4%)，和心动过缓(3%)。* z6 J' e6 w( ~! M! l
（4）Alectinib/CH5424802) G' G6 Q6 ?. \
致命性间质性肺炎（ILD）：1.7%，血中胆红素增加（36.2%），味觉异常、皮疹（34.5%）, 血肌酐增加（31.0%），AST增加（32.8%），中性粒细胞减少（25.9%），白细胞减少（20.7%），消化道穿孔（频次未明），其它常见副作用（20%以上）：便秘、光过敏；（10-20%）：恶心、腹泻、口腔溃疡、上呼吸道感染、乏力、ALT增加、碱性磷酸酶（ALP）增加；（小于10%）：头痛、失眠、末梢神经痛、关节痛、手足综合症、腹痛、牙周病、贫血、硬化性胆管炎、肺炎、咳嗽、气胸、肾功能损伤、眼干燥、结膜炎、麦粒肿、黄斑症、浮肿、发热、食欲减退、细菌性前列腺炎、尿血、高血糖、QT间期延长、心动过缓等。
) E$ T4 m% X/ C+ j（5）PF-06463922
& A+ S1 O3 }. I; e$ ]8 j) J 缺数据。据少数入组病人反映耐受性良好。4 e3 X4 K# @2 p0 c. p
4、ALK耐药情况( P0 v0 E# z- o- F& J0 H
. R# u* W' B9 `2 P
+ P' T5 k8 I! m' y9 v
/ i& N6 {3 F- T2 U5 R: \; l% z" Q ~& F' `' n+ }7 @0 \# g9 {/ a0 j3 k
* V; P: q% z* W/ j( \0 C
7 K1 b: e$ H# N8 z# R6 K
# V$ Z7 i) U7 R. Y/ m
+ o, j+ w& ~) {" K0 j5、靶点比较
0 Y8 |, l+ ^! Y, B" w , e1 L* ~1 W1 D( O4 O" t
ALK耐药 Crizotinib AP26113 Ceritinib Alectinib PF-06463922
' h! m9 W S2 H1 KL1196M（最常见） × √ √ √ √! r5 [- N X+ ` u$ c. O7 L/ ]
G1269A（较常见） × √ √ √ √
% E* P: ]4 k1 u0 B3 R0 o9 ?' `: dS1206Y × √ √ √ √# k! G: n G+ l
G1202R × √ × × √
. ^6 N" D9 H7 h- u2 D$ x2 {1151Tins × × × √ √6 Y _) t% ~9 ~( D& R7 |5 `: n' Y5 b
L1152R × √ × √ √
7 p: O3 x1 Y" `, DC1156Y × √ √ √ √
9 l$ ~$ P3 `. J9 t# y" o. Z/ lF1174L √ √ √ √ √1 V* l6 }; c; X8 c% P
I1171T × √ √ × 缺数据# t1 h5 Q4 n$ z. r
V1180L × √ √ × 缺数据) z5 ~( a, Y. K. _. X
ROS1耐药
" [9 U& x7 |: @G2032R × × × √ √
4 T3 a) i# ~4 q* l% p8 |
' M4 f! @5 }8 w+ U* Q; o0 f7 ~+ t( D7 f; N/ b* s/ `! _
6、使用顺序（仅供参考）
x" y! s {# q2 c3 k ALK阳性初治病人，无脑转或者脑转经放疗后可选用Crizotinib，脑转或者脑转复发病人可选用Alectinib，耐药后可以用培美曲赛（联合铂类或者联合阿瓦斯汀）化疗，或者选用AP26113或者Ceritinib，最后考虑使用PF-06463922。PD-1免疫治疗也值得考虑。8 L# f% ^! o0 n0 K" I" c9 f
已经有少量数据显示：AP26113（体外数据）和Ceritinib（人体临床数据）可以对付Alectinib耐药；AP26113的临床组里有2名Ceritinib耐药并脑转病人，脑部转移缩小，肺部稳定。
0 K f& F8 X1 \+ Z( Q' [" G ROS1阳性病人，Crizotinib耐药后，可使用Alectinib或PF-06463922。* S5 U o. j& O9 [" l9 ]+ {* O
7、小结
' v" H' T0 r* r" p! h/ R 药物名称 ALK阳性 ALK耐药突变 副作用 入脑能力 备注* I4 t1 n9 ^; Y, g$ c8 \( E
Crizotinib/克唑替尼 *** - *** -
' y k# [! t; N$ TAP26113 **** **** ** ****
0 u" h6 `5 w4 ^8 y: P1 n9 q* m5 CCeritinib/LDK378/色瑞替尼 *** ***** ***
1 ~5 F8 v9 F4 [8 G! {Alectinib/CH5424802 **** *** **** ***
2 S3 B5 n( |' [9 W" |( c" @PF-06463922 ***** ***** * ***** 需要进一步验证: o$ y/ B$ |! a) ~2 {" Q
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显身卡
