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【912】Nature Review:2015年肺癌重要研究进展/ S/ b& L" H# x( }. A4 ?, t. G
1. 免疫治疗:PD‑1抑制剂nivolumab获批用于晚期化疗耐药后的鳞癌或非鳞NSCLC;PD‑1抑制剂pembrolizumab获批用于一线治疗失败后PD-L1阳性(PD-L1 IHC22C3 pharmDx text)的NSCLC。) ]/ T2 d i5 R; ?" f
2. 克服EGFR-TKI耐药:三代EGFR-TKI(osimertinib)获批用于一代或二代EGFR-TKI耐药后T790M阳性的NSCLC。* T: F8 X# J/ t" M! ]
3. 新靶点涌现:crizotinib用于MET exon14剪接点突变的肺腺癌,靶向delta-like protein3 (DLL3)抗体Rova‑T在小细胞肺癌中初见成效。8 t" g/ j5 V( b% f3 s! S5 s! W! l/ N" b
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, d4 N. y! I# w# W- x {免疫治疗
" e# | e" {" P% k5 Y% m |除了已经获批的两个PD-1抑制剂,目前,针对PD-1/PDL-1还有潜在新药,部分已经进入III期临床研究,下表汇总了目前正在进行III期的PD-1/PDL-1抑制剂。0 x, v. D) m: P; J/ y
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目前,争议最大的问题是,是否以PD-L1表达状态作为筛选患者的依据?在KEYNOTE‑001研究中,PD-L1阳性的患者接受Pembrolizumab治疗的ORR和PFS均显著高于阴性患者(45.2%,6.3m vs. 19.4%,,3.7m),因此,Pembrolizumab仅获批用于PD-L1阳性的患者。而事实上,11-19%PD-L1阴性的患者,也能从治疗中获益,这一比例,与二线单药化疗10%的有效率是相当的。
4 Q" v6 o" ?& J3 F1 a5 l/ u免疫卡控点治疗值得注意的问题:肿瘤的异质性;组织标本(最佳的取材时间,取材方式);PD-L1检测方法及阳性表达cut-off值的定义;其他潜在标志物的探寻(肿瘤突变负荷,肿瘤浸润淋巴细胞TIL含量)。1 ?1 V% j( R9 E6 ~9 m
克服EGFR-TKI耐药5 N/ y2 x: L2 L, G$ ]/ m
2015年4月NEJM杂志同期刊出的两个3代EGFR-TKI rocile-tinib (CO‑1686) 和osimertinib (AZD9291)的研究结果,可谓振奋人心。目前osimertinib已获得FDA批准用于EGFR-TKI耐药后T790M阳性的NSCLC。然而,不可避免,osimertinib亦会出现耐药。可喜的是,已有部分研究探讨了osimertinib的耐药机制:二次突变C797S,旁路激活cMET扩增,HER2扩增等。! D/ M% |, k8 S' j: c3 @( C; H
潜在新靶点
7 Z9 }+ e2 y( _ _2015年在Cancer Discovery和JCO杂志上分别报道了在肺腺癌和肺肉瘤样癌中发现MET exon14剪接点突变,部分患者接受crizotinib治疗后,疗效显著,MET exon14剪接点突变有望成为肺癌新的治疗靶点。9 H2 h/ E: n$ m+ G9 R
抗体偶联药物(antibody-drugconjugate (ADC) rovalpituzumab-tesirine(Rova‑T)有望成为SCLC的首个靶向治疗药物。在2015年WCLC会议和欧洲癌症大会(ECC)都分别报道了Rova‑T用于化疗耐药后晚期SCLC的I期临床研究结果。Rova‑T是抗Delta-like ligand 3 (DLL3)蛋白抗体rovalpituzumab与细胞毒素tesirine的偶联药物。 DLL3是一个在人神经内分泌肿瘤中常见的表达蛋白,在约在70%的SCLC中表达。在27例DLL3阳性接受Rova‑T的患者中,ORR为44%。) f9 X, B5 n2 {: f
3 R4 ^- m0 o; P) z" S @参考文献:Lung cancer in 2015:Bypassing checkpoints, overcoming resistance, and honing in on new targets. Nat Rev Clin Oncol 2015. |