新一代测序技术引发乳腺癌靶向治疗药物的革命

[乳腺癌患者最有前景的治疗方法就是靶向治疗基于新一代测序技术的联合激活突变。]在星期五举行的2014 Miami 乳腺癌大会上，南加利福尼亚大学癌症综合研究中心女性癌症计划的医学教授和联合领导人Debu Tripathy教授如是说。

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新一代测序技术在差不多10年以前引进，真的使我们观察肿瘤基因的能力发生了革命性变化。我们发现，每种肿瘤都有不同的基因异常。
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& ?; e  l, }1 ^# Z0 o/ x在一个试验中，我们应用CDK4和6抑制剂palbociclib+来曲唑方案治疗绝经后雌激素受体阳性、HER2阴性晚期患者。II期试验的分析显示，联合治疗方案组患者的中位无进展生存期为26.1个月，明显优于单独应用来曲唑的患者（7.5个月）。基于这些发现，2013年4月，美国食品与药物管理局（FDA）授予乳腺癌患者治疗药物palbociclib“突破性进展”的称号。这是一个小样本的II期试验。目前正在进行的一个大样本III期试验很可能会使该药通过审批。Tripathy说，如果发现了相似的结果，并取得成功，那真是太完美了。
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/ v% v2 i. ~" e: s4 S3 @' V+ d/ Y6 M8 p在另一个调查研究中，我们应用新的HDAC抑制剂恩替诺特与依西美坦进行联合治疗。因为这种方法可以逆转雌激素受体阳性晚期乳腺癌患者对内分泌治疗的耐药。基于ENCORE 301 II期试验的结果，2013年9月美国食品与药物管理局授予该治疗方案“突破性治疗”的称号。该试验纳入了绝经后局部复发或转移的雌激素受体阳性乳腺癌患者。一个III期试验将应用内分泌治疗+恩替诺特治疗激素受体阳性的转移性乳腺癌患者。
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: Q6 V9 Q* _# d+ d) L7 v在这个II期试验中，联合治疗组患者的中位总生存期为28.1个月，而单药依西美坦组患者的中位总生存期为19.8个月(HR=0.59；P=0.036)。在蛋白质乙酰化增加的亚组患者(n=49)中，联合治疗组患者的中位无进展生存期为8.5个月。而未出现蛋白质乙酰化的患者的中位无进展生存期为2.8个月(HR=0.32)。
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资讯详情：FDA批准恩替诺特为晚期乳腺癌突破性药物
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有这样一种理论：如果你能阻止这一通路，我们就能改善患者的预后。但遗憾的是患者的疾病仍在进展。Tripathy说。

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三阴性的乳腺癌研究领域中，最近出现了几种新的治疗方法。我们发现，10%的三阴性的乳腺癌患者中存在雄激素受体表达。据此，一个II期试验应用比卡鲁胺阻断雄激素受体。这一方法有一定的临床疗效，但是患者均未缓解。
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除了比卡鲁胺外，我们也在试验其他雄激素受体抑制剂（如恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙）能否用于治疗三阴性的乳腺癌。
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Tripathy表示：三阴性乳腺癌是一个尚未研究清楚的领域。除了化疗外，我们还没有其他的批准使用的生物治疗方法。而三阴性乳腺癌是一种侵袭性很强的癌症，很容易复发。很明显，我们需要更多的靶向治疗药物。
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两种新的治疗方法好像对治疗三阴性乳腺癌很有效。

一个正在进行中的试验，应用JAK2抑制剂ruxolitinib特异性靶向治疗JAK2突变或扩增的患者，该药被批准用于治疗骨髓纤维化。难治性三阴性乳腺癌患者应用新辅助化疗后的分析证实了这种方案的可行性。Tripathy指出：不到1年以前，这一新基因才刚刚被发现，现在即将开始进行临床试验。Tripathy强调了新研究的发展速度。
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除了JAK2靶向治疗外，还有临床前期的证据显示，HER2中的罕见突变可能会激活传统检测证实为HER2阴性的肿瘤中HER2信号转导。此外，数据显示，应用不可逆的HER1/2激酶抑制剂来那替尼治疗这些患者可能有效。

Tripathy在他的讲座中说，随着基因测序的增多，现在最主要的是为这些患者寻找临床试验。一个例子就是当患者出现了不太常见的HER2突变时来那替尼的使用。

编译自：Next-Generation Sequencing Revolutionizes Discovery of Novel Targeted Therapies in Breast Cancer. OncLive, March 8, 2014
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