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新一代骨转药——地诺单抗(denosumab)

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27853 33 老马 发表于 2012-11-10 13:49:57 |

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     基础研究显示,核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体/骨保护素(RANK/RANKL/OPG)系统在破骨细胞的成熟和活化过程中发挥关键作用,维持着骨代谢平衡,也参与了恶性肿瘤骨转移导致的骨相关事件的发生。因此,若能破坏RANK/RANKL/OPG信号传导系统,就可能阻止破骨细胞介导的骨组织破坏,地诺单抗(denosumab)就是基于该设想研发的新药。该药是采用DNA重组技术制备的全人源化免疫球蛋白(Ig)G2单克隆抗体,作用靶点是RANKL。
 2010 年11 月,美国FDA依据已经发表的三项随机对照Ⅲ期临床研究的结果,批准了denosumab 上市。这三项研究分别比较了地诺单抗与唑来膦酸治疗乳腺癌、伴骨转移的前列腺癌和伴骨转移的其他实体瘤或多发性骨髓瘤患者的疗效。在前两项研究中,与唑来膦酸相比,地诺单抗可显著降低骨相关事件(SRE)风险,显示出优效性的结果。即使在第3 项研究中,地诺单抗的作用与唑来膦酸相似,显示出非劣效性的结果。2011 年7 月欧洲药品管理局(EMEA)也批准了地诺单抗用于治疗实体肿瘤伴骨转移的成人患者。
  2011年ASCO 年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨改良药(BMA)。地诺单抗是针对新作用靶点的首种药物,相关研究的结果已显示出其优于BMA的效果。

    完整处方资料

1 适应证和用途
1.1 骨转移来自实体瘤
Xgeva是适用于在有骨转移来自实体瘤患者中预防骨相关事件。

1.2 使用的重要限制
Xgeva是不适用于在有多发性骨髓瘤患者中预防骨相关事件[见临床试验(14)]。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
The 推荐剂量of Xgeva is 120 mg administered as a皮下注射 every 4 weeks在上臂, 上大腿,或abdomen.
Administer 钙和维生素D当需要治疗或预防低钙血症[见警告和注意事项(5.1)].
   
2.2 制备和给药
给药前肉眼观测Xgeva有无颗粒物质和变色,Xgeva是一种澄明,无色至淡黄色溶液可能含痕量白色至透明蛋白质颗粒,如溶液变色或云雾状或如溶液含许多颗粒或外来颗粒物质时不要使用。

给药前,Xgeva可能从冰箱取出和在原始容器内带到室温放置(直至25°C/77°F)。这一般需要15至30分钟。不要用任何其它方法加温Xgeva[见如何供应/贮存和处置(16)],

用一 27-号针抽吸和i注射小瓶全部内容物。不要再次进入小瓶,单次使用或进入后遗弃小瓶,

3 剂型和规格
120 mg/1.7 mL (70 mg/mL)单次使用小瓶.

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 低钙血症
Xgeva可引起严重低钙血症。Xgeva治疗前纠正已存在的低钙血症。必要时监视钙水平和给钙,镁,和维生素D。当Xgeva与也可减低钙水平其它药物给药时监视水平更频。建议患者对低钙血症症状求医[见不良反应(6.1)和患者咨询资料(17)]。

根据临床试验用较低剂量的狄诺塞麦,有肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析患者是与正常肾功能患者比较处在严重低钙血症较高风险。在一项55例患者试验中,无癌症和有不同程度肾受损,接受单剂量60 mg狄诺塞麦,8/17例患者有肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析经历纠正的血清钙水平低于8.0 mg/dL与之比较正常肾功能患者0/12例。在有肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析患者中尚未评价在推荐给药方案120 mg每4周1次时低钙血症的风险。

5.2 颚骨坏死(ONJ)
接受Xgeva患者中可能发生颚骨坏死(ONJ),表现为颚骨痛,骨髓炎,骨炎,骨侵蚀,牙或牙周感染,牙痛,龈溃疡形成,或齿龈侵蚀。持续痛或牙科手术 后口或颚骨愈合缓慢可能也是ONJ的表现。在临床试验中,2.2%的接受Xgeva患者发生ONJ,这些患者中,79%有拔牙史,口腔卫生差,或使用牙科 器械[见不良反应(6.1)]。
Xgeva开始前和Xgeva治疗期间定期进行口腔检查和适当预防性适当的预防牙科。提醒患者注意有关口腔卫生习惯。用Xgeva治疗期间避免侵害性牙科手术。
用Xgeva时被怀疑有或发生ONJ患者应接受牙科和口腔外科医生医护。在这些患者中广泛牙科手术治疗ONJ可能加重病情。

6 不良反应
以下和在说明书任何地方讨论以下不良反应:
(1)低钙血症[见警告和注意事项(5.1)]
(2)颚骨坏死[见警告和注意事项(5.2)]

最常见不良反应接受Xgeva患者中(每例-患者发生率大于或等于25%)是疲劳/虚弱,低磷酸盐血症,和恶心(见表1)。
接受Xgeva患者中最常见严重不良反应是呼吸困难。
导致停止 Xgeva最常见不良反应是骨坏死和低钙血症。

6.1 临床试验经验
因为临床研究是在广泛不同条件下进行,在临床研究中观察到某个药物不良反应率不能与另一药物临床研究中发生率直接比较而且可能不能预测在临床实践中更宽广患者群的发生率。

在三项随机化,双盲,双模拟试验中评价Xgeva的安全性[见临床试验(14)]其中总共2841例有来自前列腺癌,乳腺癌,或其它实体瘤骨转移,或来自 多发性骨髓瘤溶骨病变患者接受至少一剂Xgeva。在试验1,2,和3中,患者被随机化至接受或120 mg Xgeva每4周1次皮下注射或4 mg(对肾功能调整剂量)的唑来膦酸每4周1次通过静脉(IV)输注。纳入标准包括血清钙(纠正的)从8至11.5 mg/dL(2至2.9 mmol/L)和肌酐清除率30 mL/min或更高。排除曾接受IV双磷酸盐类[bisphosphonates]患者,既往ONJ或颚骨骨髓炎史患者,一种活动性牙或颚骨需要口腔手术 情况,未-愈合牙/口腔手术,或任何计划的有创牙科手术。在本研究期间,每4周监测血清化学包括钙和磷。建议补充钙和维生素D但不需要。

Xgeva暴露的中位时间是12个月(范围:0.1 – 41)和进行-研究中位时间是13个月(范围:0.1 – 41)。接受Xgeva患者中46%是女性。85%是白人,5%西班牙/拉丁美洲裔,6% 亚裔,和3%黑人。中位年龄是63岁(范围:18 – 93)。75%患者与Xgeva同时接受化疗。
严重矿物质/电解质异常
(1)用Xgeva治疗患者严重低钙血症(纠正的血清钙低于7 mg/dL或低于1.75 mmol/L)发生3.1%和用唑来膦酸治疗患者1.3%。经历严重低钙血症患者之中,33%经历2或更多严重低钙血症发作和16%经历3或更多次发作[见警告和注意事项(5.1)和特殊人群中使用 (8.6)]。

(2)用Xgeva治疗患者发生严重低磷酸盐血症(血清磷低于2 mg/dL或低于0.6 mmol/L) 15.4%和用唑来膦酸治疗患者为7.4%。

颚骨坏死
在试验1,2,和3主要治疗期中,在Xgeva组患者中确证ONJ为1.8%和在唑来膦酸组中1.3%患者[见警告和注意事项(5.2)]。在每项试验中 被包括约4个月延伸治疗期,当事件发生时在接受Xgeva患者中确证ONJ的发生率为2.2%.。至ONJ中位时间为14个月(范围:4 – 25)。

6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白,存在免疫原性的潜能。用一种电化学发光桥接免疫分析,低于1%(7/2758例)用狄诺塞麦治疗骨转移患者用30-180 mg每4周或每12周直至3年对结合抗体检测阳性。当用基于细胞化学发光体外生物学分析评估检测阳性患者均无中和抗体。伴结合抗体的发生没有药代动力学图形,毒性图形,或临床反应改变的证据。

抗体形成的发生率是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,某种分析观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学,样品处理,采样时间,同时用药,和所患疾病。因为这些理由,比较对狄诺塞麦抗体的发生率与其它产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未曾用Xgeva进行正式的药物-药物相互作用试验。

在临床试验在有乳癌骨转移患者中,Xgeva与标准抗癌治疗联用给药。在有和无既往静脉双磷酸盐类治疗患者中,1和3个月时血清狄诺塞麦浓度,和在3个月时骨更新标志物uNTx/Cr(肌酐纠正的尿N-末端端肽)的减低相似。

没有证据表明各种抗癌治疗影响狄诺塞麦全身暴露和药效动力学效应,同时化疗和/或激素治疗不影响在1和3个月时血清狄诺塞麦浓度。接受同时化疗和/或激素治疗患者间uNTx/Cr从基线至3个月中位减低相似 [见临床药理学(12.2)]。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠:类别C
在妊娠妇女中没有适当和对照良好的Xgeva试验。妊娠期间只有潜在效益公正地胜于对胎儿潜在风险才应使用Xgeva。鼓励Xgeva治疗期间成为妊娠妇女纳入Amgen公司的妊娠监察计划。为纳入患者或其医生应电话1-800-77-AMGEN (1-800-772-6436)。

在一项胚胎发育研究中,食蟹猴在器官形成期接受皮下狄诺塞麦每周剂量根据体重(mg/kg)直至比推荐人用剂量120 mg每4周1次较高6.5-倍。未观察到母体毒性或胎儿危害的证据。但是,这项研究只评估在头三个月期间胎儿毒性,而未检查胎儿淋巴结。在动物中未曾评估潜在不良发育效应来自第二和第三个三个月期间暴露的结果[见非临床毒理学(13.2)]。

在遗传工程化小鼠其中RANK配体(RANKL)基因被去掉(一只“敲除小鼠”),缺少RANKL引起胎儿淋巴结发育不全和导致出生后出牙和骨生长的受损,妊娠敲除RANKL小鼠也显示母体乳腺成熟变化,导致产后哺乳受损[见特殊人群中使用 (8.3)]。

8.3 哺乳母亲
不知道Xgeva是否被排泄至人乳。因为许多药物被排泄在人乳中和因为在哺乳婴儿中来自Xgeva潜在的严重不良反应,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑药物对母亲的重要性。

根据动物研究在妊娠小鼠中缺乏RANK/RANKL信号通路曾显示母体乳腺成熟改变,导致产后的哺乳受损,妊娠期间母体暴露与Xgeva乳腺发育可能受损和哺乳[见非临床毒理学(13.2)]。

8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中Xgeva的安全性和有效性。用Xgeva治疗可能损害有开放生长板儿童的骨生长和可能抑制恒齿萌发延迟。

在新生大鼠中,RANKL与骨保护素[osteoprotegerin]结合至Fc的构建(OPG-Fc)的抑制作用,在剂量小于或等于10 mg/kg是伴随骨生长和牙萌出的抑制作用,青春期猴给予狄诺塞麦高于推荐人用剂量120 mg皮下镁4周1次(根据体重mg/kg) (10和50 mg/kg dose)的5和25倍有异常生长板[见非临床毒理学(13.2)]。

8.5 老年人使用
在试验1,2,和3中,接受Xgeva 1260例(44%)患者是65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性和疗效的总体差别。

8.6 肾受损
在55例无癌症和有不同程度肾功能who 接受单剂量60 mg狄诺塞麦患者的一项试验中,有肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析患者中,用狄诺塞麦与正常肾功能患者比较是处于严重低钙血症更高风险。尚未在有肌酐清除率低于30 mL/min或接受透析患者中评价在推荐给药方案120 mg每4周1次时低钙血症的风险[见警告和注意事项(5.1),不良反应(6.1),和临床药理学(12.3)]。

10 药物过量
没有用Xgeva药物过量的经验。

11 一般描述
Xgeva(狄诺塞麦)是一种与人RANKL结合的人IgG2单抗。狄诺塞麦的分子量147 kDa和在遗传工程化哺乳动物(中国仓鼠)细胞中生产。
.
Xgeva是一种无菌,无防腐剂,澄明,无色至淡黄色溶液。

每只单次使用Xgeva小瓶含120 mg 狄诺塞麦,4.6%山梨醇, 18 mM醋酸盐,注射用水(USP),和氢氧化钠至pH 5.2。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Xgeva与RANKL结合,一种对破骨细胞形成,功能,和生存重要的穿膜或可溶性蛋白,破骨细胞负责骨的再吸收。Xgeva预防RANKL活化在破骨细胞及其前体细胞的表面的受体,增加被RANKL刺激的破骨细胞活性,在有骨转移实体瘤是骨病理学中的介导物。

12.2 药效动力学
在乳癌和骨转移患者中,开始皮下给予Xgeva 120 mg后1周内uNTx/Cr的中位减低为82%。在试验1,2,和3中,在2075例Xgeva-治疗患者中uNTx/Cr从基线至3个月的中位减低约80%。

12.3 药代动力学
皮下给药后,生物利用度为62%。在60 mg剂量以下,狄诺塞麦显示非线性药代动力学,但在较高剂量暴露接近剂量-正比例增加。在癌症转移至骨患者中用多次皮下剂量120 mg每4周1次,观察到血清狄诺塞麦浓度积蓄直至2.8-倍和在6个月达到稳态。在推荐Xgeva剂量时,在稳态时,均数 ± SD 血清谷浓度为20.5 ± 13.5 μg/mL,而平均消除半衰期为28天。

进行一项群体药代动力学分析评价人口特征指标的影响。狄诺塞麦清除率和分布容积与体重成正比例。重复皮下给予120 mg每4周1次至45 kg和120 kg受试者后稳态暴露分别较高和较低于典型66 kg受试者暴露的48%和46%。

特殊人群
狄诺塞麦的药代动力学不受年龄,性别,和种族的影响。尚未评估儿童患者中狄诺塞麦的药代动力学。

肝受损:未进行临床试验评价肝受损对狄诺塞麦药代动力学的影响。

肾受损:在一项试验55例有不同程度肾功能受试者,包括在透析受试者,肾受损的程度对狄诺塞麦的药代动力学和药效动力学没有影响[见特殊人群中使用 (8.6)]。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
致癌性
未曾在长期动物研究中评价狄诺塞麦的致癌性潜能。

致突变性
未曾评价狄诺塞麦的遗传毒性潜能。

生育力受损
狄诺塞麦对猴在 (根据体重mg/kg)高于人剂量120 mg皮下给药每4周1次所观察到暴露的6.5-至25-倍时,雌性生育力或雄性生殖器官无影响。

13.2 动物毒理学和/或药理学
狄诺塞麦是一种通过RANKL的抑制作用的破骨骨再吸收抑制剂。青春期非人灵长类treated用每月狄诺塞麦剂量大于推荐人用剂量120 mg的5倍有异常生长板。因为在动物中狄诺塞麦的生物学活性是对非人灵长类特异性的,遗传工程化(敲除)小鼠的评价或使用RANK/RANKL通路的其它 生物学抑制剂,OPG-Fc和RANK-Fc,提供在啮齿类模型中RANK/RANKL通路抑制作用另外安全性资料。一项研究在2-周龄大鼠给予 RANKL抑制剂OPG-Fc显示减低骨生长,改变生长板,和损害萌牙[eruption]。当用RANKL抑制剂给药终止在这模型中这些变化是部分可逆 的。新生鼠RANK/RANKL敲除小鼠也表现出减低骨生长和缺乏牙萌出。RANK/RANKL敲除小鼠还表现出缺乏淋巴结形成,以及由于乳腺成熟的抑制 缺乏哺乳(妊娠期间小叶-小泡[lobulo-alveolar]腺体发育) [见特殊人群中使用 (8.3, 8.4)]。

14 临床试验
在三项国际,随机化(1:1),双盲,阳性对照,比较Xgeva与唑来膦酸非劣效试验中证实Xgeva为预防骨骼相关事件在有实体瘤骨转移患者的安全性和 有效性。在所有三项试验中,患者被随机化接受120 mg Xgeva皮下每4周1次或4 mg唑来膦酸静脉(IV)每4周1次(对肾功能调整剂量)。排除肌酐清除率低于30 mL/min患者。在每项试验中,主要结果测量是证实至首次骨骼-相关事件(SRE)时间当与唑来膦酸比较时是非劣效。支持性结果测量是至首次SRE时间 的优越性和至首次和随后SRE时间的优越性;如果主要结果测量是统计上显著对这些结果测量的检验发生。由下列任何一种定义一种SRE:病理性骨折,对骨辐 射治疗,对骨手术,或压迫脊髓。

   试验1纳入2046例患者with晚期乳癌和骨转移。按既往SRE史(是或否),随机化前6周内接受化疗(是或否),既往使用口服双磷酸盐类(是或否),和地区(日本或其他国家)随机化分层。40%患者有一种既往SRE,40% 接受化疗随机化前6周内, 5%既往接受口服双磷酸盐类,和7%在日本纳入。中位年龄为57岁,80%患者是白人,和99%患者是妇女。对狄诺塞麦给药中位剂数为18和对唑来膦酸为17剂。
    试验2纳入1776例有实体瘤和有骨转移多发性骨髓瘤成年除乳癌和去睾丸耐药前列腺癌。按既往SRE(是或否),随机化时全身抗癌治疗(是或否),和肿瘤 类型(非小细胞肺癌,骨髓瘤,或其它)随机化分层。87%在随机化时接受全身抗癌治疗,52%有一种既往SRE,64%患者是男性,87%是白人,和中位 年龄是60岁。总共40%患者有非小细胞肺癌,10%有多发性骨髓瘤,9%有肾细胞癌,和6%有小细胞肺癌。其它肿瘤类型各组成低于5% 的纳入人群。对狄诺塞麦和唑来膦酸给药中位剂数为7剂。
    试验3纳入1901例有去睾丸耐药前列腺癌和骨转移男性。按既往SRE,前列腺特异性抗原[PSA]水平(低于10 ng/mL或10 ng/mL或更高)和随机化前6周内接受化疗(是或否)随机化分层。26%患者有一种既往SRE,15%患者有PSA低于10 ng/mL,和14%随机化前6周内接受化疗。中位年龄为71岁和86%患者为白人。对狄诺塞麦给药中位剂数13和对唑来膦酸11剂。
    在患者有乳癌或有骨转移去睾丸耐药前列腺癌(CRPC)中当与唑来膦酸比较时Xgeva延迟至随机化首次SRE时间(表2)。在有骨转移患者中由于其它实体瘤或由于多发性骨髓瘤溶骨性病变,Xgeva对唑来膦酸延迟至随机化首次SRE时间是非劣效性。
    总生存和无进展生存组间是相似在所有三项试验中。在多发性骨髓瘤患者一项子组分析中Xgeva有较高死亡率(危害比[95% CI]2.26 [1.13, 4.50];n = 180)。
16 如何供应/贮藏和处理
Xgeva是在单次使用小瓶中供应。

120 mg/1.7 mL     每盒1小瓶    NDC 55513-730-01

贮藏Xgeva在冰箱内在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始盒内。不要冻结,一旦从冰箱取出,Xgeva必须不要暴露在温度25°C/77°F以上或直接光线和必须在14天内使用。遗弃Xgeva在14天未使用者。不要用标签有效日期后过期的Xgeva。

保护Xgeva避光和热。

本帖被以下淘专辑推荐:

个人公众号:treeofhope

35条精彩回复,最后回复于 2017-11-3 16:31

老马  博士一年级 发表于 2012-11-10 15:56:08 | 显示全部楼层 来自: 浙江温州

FDA对安进前列腺癌药物Xgeva疗效提出质疑
2012年02月07日00:52腾讯财经[微博]我要评论(0)
字号:T|T

腾讯财经讯 北京时间2月7日凌晨消息,美国联邦食品和药物管理局(FDA)周一对安进公司的前列腺癌药物疗效提出质疑,称这种药物对难以治愈的男性前列腺癌的扩散有效果,但是并没有延长患者寿命,同时还有明显的副作用。

联邦食品和药物管理局表示,将会在周三要求一个外部专家小组对安进公司前列腺癌药物Xgeva的疗效是否与其风险相平衡提出意见。根据联邦食品和药物管理局周一公布的药物评估意见,Xgeva药物的副作用包括,有约5%的使用者出现了骨类病变。

报道指出,Xgeva的另一种被称作Prolis的不同配方药物已经获得批准可以用于防治癌变骨头的骨折以及骨质疏松的治疗。安进公司正在申请,要求联邦食品和药物管理局批准一种新的注射类药物,用于阻止复发性男性前列腺癌对骨头造成侵害的高风险病变。不过适用于这种药物的男性患者需要尝试,并且被证明对荷尔蒙疗法没有回应。

安进公司自己进行的,包括1432名患者的研究显示,相比服用安慰剂的患者,这种药物平均延缓了癌症向骨头扩散的周期达到4.2个月。
个人公众号:treeofhope
seacat  版主 发表于 2012-11-10 18:18:25 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
不能延长寿命,又很贵而且增加副作用的话,就不是很好的药了。
双磷酸盐就经济许多。
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”
phpinfo  大学二年级 发表于 2012-11-12 09:56:03 | 显示全部楼层 来自: 北京
这药有没有做过对于NSCLC的实验?

点评

有的。  发表于 2012-11-12 10:19
老马  博士一年级 发表于 2012-11-21 22:37:38 | 显示全部楼层 来自: 浙江温州
意大利学者斯卡廖蒂(Scagliotti)等进行了一项Ⅲ期临床研究,共纳入1776例肿瘤患者,其中肺癌患者801例,将其随机分为地诺单抗治疗组或唑来膦酸对照组。地诺单抗除在首要研究终点即SRE时间方面获得显著优势外,对于非小细胞肺癌(NSCLC)患者,地诺单抗治疗组总生存(OS)期亦优于对照组(9.5个月对8.1个月,P=0.01,见图1)。


       进一步的组织学分型分析显示:鳞癌组的生存优势更显著(P=0.035);腺癌组(P=0.0751)和小细胞肺癌(SCLC)组(109例,P=0.36)也显示了生存优势。治疗组和对照组毒副反应类似,其中下颚骨坏死的发生率分别为0.7%对0.8%。
个人公众号:treeofhope
liangqj  初中三年级 发表于 2012-11-22 21:24:47 | 显示全部楼层 来自: 广东
这要和184比有优势吗?
老马  博士一年级 发表于 2012-11-22 23:55:27 | 显示全部楼层 来自: 浙江温州
这药怎么和Xl184比,要和唑来膦酸比。
老马  博士一年级 发表于 2012-11-23 08:23:48 | 显示全部楼层 来自: 浙江温州
本帖最后由 老马 于 2012-11-23 12:39 编辑

台湾衛生署2011年8月正式核准「保骼麗TM注射液 ProliaTM (Denosumab)」用於有骨折高風險性之停經後婦女骨質疏鬆症,包含下列任一狀況:有骨質疏鬆症骨折病史、具有多項骨折危險因子、先前接受其他骨質疏鬆症療法失敗或無法耐受其他骨質疏鬆症療法之病患。
地诺单抗上市评估报告中文版.pdf (661.38 KB, 下载次数: 143)
台湾的价格是12384台币一瓶,相当于2646元人民币。
个人公众号:treeofhope
viviannan812  初中三年级 发表于 2012-11-23 20:24:09 | 显示全部楼层 来自: 北京
很多人骨转针每三个月轮换一次,是怕耐药吗,这么做有什么理论依据吗?这么做能够延缓骨事件的发生吗
英雄武松  大学四年级 发表于 2012-11-23 21:39:23 | 显示全部楼层 来自: 北京通州
是防止骨转的药,不是治疗原发肿瘤的药?还是兼而有之?

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