PD-1有效率低么？但是用好了疗效可以翻倍！

       近年来，肿瘤治疗领域最引人注目的进展非免疫治疗莫属。从2014年至今，美国FDA已经批准了5种PD-1/PD-L1抗体药物上市，遍布恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤等多个病种，为患者带来了切切实实的新希望。但是，PD-1/PD-L1抗体毕竟不是神药，不少患者用药后并没有明显起效。

       如果用药前，能够对PD-1/PD-L1抗体的效果进行一个预测，那该多好。而事实证明，一定程度上，PD-1/PD-L1抗体的疗效确实是可以预估的。

增强PD-1/PD-L1抗体疗效的因素

MSI-H或dMMR变异

       刚刚过去的5月24日，Keytruda获FDA批准治疗带有MSI-H或dMMR变异的实体瘤患者。这是FDA首次不依照病种，而是依照生物标志物核批的抗肿瘤疗法，也从一个侧面说明对于带有MSI-H或dMMR变异的癌症患者，Keytruda的治疗效果更佳。


       2015年6月的ASCO年会上研究者公布了一项抗PD-1免疫治疗的研究结果——NCT01876511（Dung，2015 ASCO LBA100），研究旨在探索错配修复（MMR）基因状态指导下的抗PD-1免疫治疗在晚期癌症的价值。该Ⅱ期临床研究纳入已经接受目前所有标准治疗后失败的晚期病例，根据MMR状态将患者分为3组——MMR突变（dMMR）的结直肠癌（CRC）、MMR正常（pMMR）的CRC以及dMMR的其他肿瘤，给予抗PD-1药物pembrolizumab治疗。主要研究终点是20周时的免疫相关的客观反应率（irORR，也可称为有效率）和免疫相关的无进展生存（irPFS）期。

       研究结果如下：

图一

       而另一个让人欣喜的事实是，带有MSI-H（微卫星高度不稳定）或dMMR变异的肿瘤分布非常广泛，可出现在结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、壶腹癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、子宫颈癌、食管腺癌、软组织肉瘤、头颈部鳞癌、肾细胞癌、尤文氏肉瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多个癌种中。也就是说，上述肿瘤患者均有可能从免疫治疗中获益。



编辑解读：《黄帝内经》——善诊者，察色按脉，先别阴阳；FDA——MSI或dMMR阳性，不同部位肿瘤都可用此药。终于殊途同归，同病异治，异病同治。

接受过放疗

      研究证明，那些使用Keytruda前接受过任何的放射治疗的患者，相比那些没接受放疗的患者，疾病进展风险可降低44%，死亡风险降低42%。这些抗肿瘤效果更明显地体现在接受颅外放射的患者身上。



       全球著名的Lancet Onco杂志近期发表了KEYNOTE-001试验的后续研究报道，结果发现，接受过放疗后继续使用Keytruda的患者疾病无进展时间（PFS）几乎是那些未接受过放疗直接使用Keytruda的患者的2倍（4.4个月vs2.1个月）。在总生存时间方面，前者也是后者的两倍（10.7个月vs 5.3月）。



       此外，是否接受过头部放疗意义重大，接受过头部放疗的患者有着更高的疾病无进展时间（6.3个月vs 2.0个月）和总生存时间（11.6个月vs5.3个月）。



编辑解读：脑转移曾经是最致命的病情进展标志，现在的放疗和免疫可以获得比没有转移更好的效果，点赞！

PD-L1表达水平≥50%

       2016年10月25日默沙东宣布，FDA批准Keytruda(pembrolizumab)用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。用法为固定剂量200mg每3周1次，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或24个月疾病无进展。



       研究表明，在未经选择的患者中，Keytruda治疗NSCLC客观反映率为20%，但是在PD-L1表达水平≥50%的患者群体中，客观反映率可达到45%。

有吸烟史


        最新的一系列临床实验和生物学研究表明：有吸烟史的非小细胞肺癌患者使用PD-1抗体类药物的疗效或许比没有吸烟史的患者更加明显。




       一项Nivolumab与ipilimumab联合治疗的临床试验表明：对有吸烟史的非小细胞肺癌患者来说，有效率更高。有吸烟史患者的客观缓解率达到46%（65位患者中30位有效），而无吸烟史的患者客观缓解率仅为27%（11位患者中3位有效）。

       研究称，这是因为吸烟患者的癌细胞突变率较未吸烟患者高。而癌细胞高突变的患者一般来讲疗效更好一些。

编辑解读：不是说吸烟的人疗效好，是因为吸烟造成了人体基因变异更多，事实上，如果不吸烟，很多的病人本可以不成为病人！

减弱PD-1/PD-L1抗体疗效的因素

血液中LDH指标超过正常值

      研究显示，肿瘤患者血液中的LDH指标可能和PD-1抗体的效果有关，LDH超过正常值的患者，使用PD-1抗体的有效率比较低，生存期也短。

       LDH的全称是乳酸脱氢酶，是一个常见的血液检测指标，很容易进行检测，正常范围为105-300U/L。2016年，美国AACR年会公布了一项涉及145位肿瘤患者的临床研究数据，包括73位肺癌、32位恶黑和40位其他类型的肿瘤患者。研究人员发现，患者在使用PD-1抗体之前，如果LDH的值在正常范围之内，肿瘤控制率比较高；如果LDH值超过正常范围，控制率比较低。




发生肝转移

       一个最新的临床研究发现： 相比于没有发生肝转移的恶性黑色素瘤来说，发生肝转移的患者使用PD-1抗体，有效率降低了一倍（71.4% VS 33.3%），PFS最高降低了6倍（18.5个月 VS 2.7个月） ；非小细胞肺癌患者也有同样的趋势。

       Keynote 001Ⅰ期临床试验显示，在113位恶性黑色素瘤患者中，肝转移组的有效率是33.3%，未肝转移组的有效率是71.4%，差了一倍；肝转移组的中位无进展生存期PFS是2.7个月，未肝转移组的PFS是18.5个月，差了6.8倍。

       而在一项纳入165位非小细胞肺癌患者的临床试验中，没有肝转移的患者的有效率是56.7%，有肝转移的有效率是28.6%，降低了一半；PFS也同样降低了一半，4个月 VS 1.8个月。

编辑解读：这个是因为转移影响了免疫力，还是因为进展时间太短来不及显效？仍需努力，祝（助）天下有病人多创造奇迹！

EGFR突变、靶向药耐药


       对于有EGFR突变的晚期肺癌患者来说，靶向药耐药之后，再使用PD-1抗体药物，效果不好。

       2016年，美国麻省总院的研究人员发表了一项回顾性的研究数据：28位有基因突变的非小细胞肺癌患者（包括22位EGFR突变和6位ALK融合，82%的患者用过靶向药之后耐药），使用PD-1抗体进行治疗，只有一位患者有效，有效率3.6%。作为比较，他们同时分析了另外30位EGFR和ALK正常的患者使用PD-1/PD-L1抗体进行治疗的数据，有效率23.3%。

编辑解读：免疫、靶向都是好药，鱼与熊掌却不可兼得，可惜！

服用PD-1期间使用抗生素

      PD-L1/PD-1治疗期间，使用广谱抗生素可能导致疗效大幅度降低。

       这是一个纳入了80位接受过PD-1抗体或者PD-L1抗体治疗的晚期肾癌患者的回顾性研究。研究者发现，其中16位患者在接受抗PD-1免疫治疗前后一个月内，使用过广谱抗生素。剩下的患者，没有使用过抗生素。这两类病人在年龄、性别、肿瘤分期等其他可能的干扰因素基本相似的情况下。没有使用过抗生素的一组，平均疾病无进展生存时间是8.1个月，而用过广谱抗生素的病人只有2.3个月，几乎差4倍！另外在有效率、患者的总生存时间，也都有明显的统计学差异。

编辑解读：首先，看来有并发感染的（可能免疫功能差）效果会有影响；其次，不要随意使用抗生素。


       以上信息对于患者预测PD-1/PD-L1抗体的治疗效果有一定的借鉴意义，可以使患者在免疫治疗时多一些科学性、少一些盲目性。遗憾的是，目前PD-1/PD-L1抗体尚未在中国内地上市。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，同时患者可在医生的全程监护下安全用药。请关于新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室，敬请致电 40000-77672 或 010-59575164。