奥西替尼联合PD-1并非“禁区”，民间首个真实病例分析

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早在3个月前，Vv曾经发表过一篇订阅号文章“EGFR突变免疫治疗趋势：靶向联合ICI克服异常信号对免疫治疗的抗性”这篇文章通过大量文献汇总分析，讲述了EGFR异常信号如何通过调节肿瘤微环境来削弱抗肿瘤免疫反应，以及联合靶向药克服肿瘤的免疫治疗抗性的依据及时机，虽然EGFR-TKI联合免疫治疗的研究仍然处于一个探索阶段，并不成熟，还需要大量的临床试验和数据进行验证，但这个创新性联合方案的思路，无疑是EGFR免疫治疗混沌中的曙光。
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2 L3 m9 L1 `1 `* V; b! n% e! L让人惊喜和激动的是，近期一位EGFR患友靶向联合免疫治疗的病例分享，为这一创新性联合方案带来了些许希望，这也是三年来首位资料全面，临床证据充分的民间EGFR-TKI联合PD-1成功病例。
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病例分享 ·

患者男性，69岁，无长期重度吸烟史，于2018年6月阵发性呼吸困难，胸闷气喘入院，经肺穿刺病理确诊肺腺癌，EGFR21L 858R突变。左肺下叶团块状软组织最大横截面72*55mm，病灶包绕左肺下叶血管及支气管，邻近胸膜增厚，伴纵隔淋巴结、锁骨淋巴结转移（无肝转），右肺多发结节，双肺间质性改变。一线行靶向治疗（易瑞沙）有效，但因患者体感差，后改用培美曲塞+奈达铂4周期评估SD。经院方与家属沟通后，于2020年5月前后行免疫治疗（信迪利单抗200mg），2次治疗后患者经评估，原发灶及转移淋巴结明显缩小（由4.8mm缩小至3.5mm）体感佳，但出现新发脑转。于2020年6月行脑部立体定向放疗，后行免疫治疗（信迪利单抗200mg）联合奥西替尼80mg至今（2021年5月），敏感肿瘤标志物逐渐跌落至正常值，患者状态体感佳。
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3 T5 Z0 X! I7 Y6 c6 M$ `# f/ E& V病例分析 ·

* Q5 |$ e1 N! t5 P这个病例看似无心插柳,略显“侥幸”，而从Vv的观点来谈，却步步为营。
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• 该患者为EGFR L858R突变，该突变的患者年龄相对较高，与TMB正相关，在以往的科普文章中我们提到过，较高的TMB可能会表现出更好的免疫治疗反应。
• 该患者肺基础情况其实并不理想，确诊时气胸、喘、肺炎、双肺间质性改变，那么肺功能差用免疫风险到底大不大呢？首先要明确一点，患者出现的肺部病变和呼吸系统症状到底是自身肺基础差，还是由于肺部肿瘤负荷大引起的，如果是后者那么不妨先降低肿瘤负荷，再尝试免疫治疗，这样抵抗免疫副作用的耐受程度会提高很多。这名患者通过一线靶向治疗，明显降低肿瘤负荷，既改善肺功能状态，降低了免疫性肺炎的高风险因素，又提高了免疫治疗的预后。
• 这位患者无肝转。Vv在以往的文章中曾经谈过肝转移患者免疫治疗效果差的因素以及应对策略：肝转移对全身抗肿瘤免疫功能有影响，患者其它器官的肿瘤生长率更高，降低远处免疫治疗的全身反应。其次，肝转移的骨髓细胞具有更高的诱导T细胞凋亡的能力，肝内单核细胞衍生的巨噬细胞为系统性T细胞耗竭的关键介质。同时，肝转移通过T细胞消耗，富集抑制免疫细胞，影响免疫微环境至荒漠。该患者在接受免疫治疗前，未发生肝转，也成了这场“胜仗”的加分项。
• 患者在接受免疫治疗初期出现了原发灶、转移淋巴结明显缩小，新发脑转的特殊反应现象。患者疗效的评估和接下来治疗方案的选择尤为重要，Vv的观点是，由于脑部属于特殊器官，考虑到药物入脑起效率存在差异的问题，免疫治疗全身有效的情况下，出现新发脑转或脑部进展，不影响整体评估，依然视为有效，可考虑（立体定向放疗）单独处理脑部病灶，继续用药（免疫）。
• 患者的脑部放疗，在整个免疫治疗过程中无疑是点睛之笔。放疗通过促进肿瘤细胞释放特异性抗原，产生内源性主动疫苗的作用，上调肿瘤MHC-I表达，激活STING信号传递，更有效的诱导机体肿瘤特异性免疫，提高免疫治疗抗肿瘤反应，甚至杀伤远位肿瘤细胞（远隔效应），这些免疫联合放疗的优势，在以往的PACIFIC、PEMBRO-RT中都得到了证实。该患者的脑部放疗经历，为日后免疫强效持久应答奠定了基础。
• 最后也是Vv认为最关键的一点，患者是在EGFR-TKI没有耐药的情况下，联合了PD-1, 小V曾提出过一个观点“在研究EGFR-TKI免疫联合治疗时，TME调节到最有利于免疫起效的时机和顺序非常重要（EGFR-TKIs通过增加细胞毒性CD8+T细胞水平、提高树突状细胞、清除Foxp3+Tregs（Foxp3+Tregs抑制免疫起效）和抑制M2样极化，对改善免疫微环境具有快速和暂时的作用。然而长期的TKI治疗后，与未治疗组相比抗肿瘤效应细胞无明显变化，甚至减少。同时，TKI耐药时TME中CD8+T细胞和巨噬细胞的浸润明显小于TKI治疗有效时。随着治疗的继续，对免疫介导的抗癌治疗最为有利的变化竟然消失了  来源：Nature reviews cancer2021.3）”。同样的，大家是否还记得JTO杂志2018.11发表的Checkmate012研究中，一位幸运的CR患者？她也是EGFR L858R突变，既往未接受过TKI治疗，采用PD1联合厄洛替尼达到CR。
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讨论·
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, Y+ y; J( c. L% h+ I& t) p发表在《Annals of Oncology》上的一篇回顾性分析显示，41例非小细胞肺癌在接受免疫检查点抑制剂后再使用奥西替尼后有6例（15%）出现严重的免疫相关性不良反应，然而在联合阿法替尼和厄洛替尼时安全性可靠，可见免疫治疗irAEs似乎对奥西替尼具有特异性。同时在以往的研究中除Checkmate012仅有的20例一期临床数据外，其余包括I药在内的免疫联合奥西替尼（间质性肺炎率高达34%）治疗均以失败告终。因此，EGFR患友在选择免疫治疗时一定要谨慎考虑用药间隔和肺炎风险。

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抗PD-1/L1单抗在EGFR突变人群中的价值目前仍然是未知的，无论是疗效还是安全性，一线靶向治疗仍然是EGFR患者的首选。个体病例确实为我们擦出了思维的火花，但仍然无法代替主流，希望它是黑夜里的光，也希望有更进一步的临床研究探索EGFR患者免疫治疗的疗效，并找从中获益的策略。

声明：本文旨在为广大读者开拓思路，一起探讨经典病例和文献综述，并不构成任何临床用药建议。
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