• 患者服务: 与癌共舞小助手
  • 微信号: yagw_help22

QQ登录

只需一步,快速开始

开启左侧

[基础知识] 三阴性(雌激素、孕激素受体与HER-2均为阴性)乳腺癌的靶向治疗200907

[复制链接]
2957 3 小丸子 发表于 2013-3-7 07:25:38 |

马上注册,结交更多好友,享用更多功能,让你轻松玩转社区。

您需要 登录 才可以下载或查看,没有账号?立即注册

x
三阴性(雌激素、孕激素受体与HER-2均为阴性)乳腺癌(Triple-negative breast cancer ,TNBC)占乳腺癌的15%,与基底样乳腺癌和BRCA1阳性乳腺癌(basal-type and BRCA1-positive breast cancer)在生物学行为上相似. 术前化疗应用传统细胞毒化疗药物如顺铂已证明TNBC是一个相对化疗敏感的肿瘤。最近的实验显示聚腺苷二磷酸核糖基化聚合酶(poly(ADP-ribosyl)ation polymerase ,PARP)抑制剂BSI-201和 olaparib在TNBC和BRCA1/2阳性的乳腺癌高度有效。 PARP是DNA修复酶,能对DNA进行修补的PARP酶等都是近代遗传学的发现。PARP是细胞凋亡核心成员胱氨酸天门冬氨特异切割酶(caspase)的底物。它在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。
/ K; y- u! z2 ~* u, C3 H9 {$ r) y' Z" C$ a+ d8 |% ]% m4 }
全新作用机制抗癌药olaparib结果发布
- r+ E4 {0 N7 X7 @; J1 ?) s) g: r) L" q- A
·             最新一期的《新英格兰医学杂志》发布了一项Ⅰ期临床试验结果。该试验考察PARP抑制剂olaparib (AZD2281)用于治疗BRCA1 或BRCA2基因突变癌症(主要是乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌)的效果。研究人员对60名患者进行了治疗,其中22名携带有BRCA1或BRCA2基因突变,Olaparib的剂量由10mg/天逐渐增加到600mg,每日两次。这些患者之前都进行过其他治疗,但都没有阻止肿瘤的发展。19名确证的BRCA1 或BRCA2基因突变的患者在经过Olaparib治疗后,12名(63%) 获得了临床益处(包括放射学改善、 标记物反应或有临床意义的病情稳定(病情稳定4个月或更多)。9名BRCA获得了RECIST要求的治疗反应,一名患者反应持续时间超过76周。而没有BRCA突变的患者则没有获得客观的抗肿瘤反应。《新英格兰医学杂志》很少发布这样小规模的早期临床试验文章,由此可见该结果的重要性。一篇评论文章称“这指明了抗癌药开发的一个新方向”。3 q4 b  `" S2 u4 D' k
- P& B  `8 w+ O* x: V! [) M- P& h
Olaparib是一种PARP抑制剂,其杀死癌细胞的作用机制和现有的抗癌药完全不同。Olaparib是利用一种称为“协同致死性”的机制来杀死癌细胞。协同致死性的原理如下:PARPs 是一种由多种功能酶所组成的大家族,其中含量最丰富的为PARP1。PARP1在单链DNA断裂修复过程中起重要作用。PARPs被抑制可以导致单链断裂DNA的堆积,进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常情况下,这些断裂可通过同源重组双链DNA修复途径进行修复。而修复系统的关键成分就是肿瘤抑制蛋白the BRCA1和BRCA2。一个人的BRCA1(或BRCA2)的两个等位基因如果一个发生胚系突变,可以使这个人成年后发生多种肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险显著增高。因为另一个正常的等位基因只要发生一次突变或缺失(被称为杂合性缺失)就可使这个基因的全部功能丧失(二次打击),这样的细胞就很容易癌变。而患者的正常组织的细胞仍保留有一个正常的等位基因,因此DNA修复功能还具备。也就是说这种DNA修复功能的异常是肿瘤细胞所特有的。而PARPs抑制剂可以选择性的作用于肿瘤细胞。这是因为PARPs抑制剂可以导致单链断裂DNA的堆积,进而导致双链DNA在复制叉处断裂。正常细胞因为还保留有双链修复功能,因此细胞不被破坏。相反肿瘤细胞的两个等位基因都已缺失或突变,双链修复功能已经丧失,细胞最终死亡。上述这种作用机制被称为“协同致死性(synthetic lethality)”,需要两个事件的协同作用而导致癌细胞死亡。第一是PARP抑制剂使DNA损伤无法修复;第二是仅限于癌细胞的DNA损伤修复功能缺失。Olaparib就是利用 “协同致死性”的机制来杀死癌细胞,因此目前主要考察其治疗BRCA1(或BRCA2)基因突变癌症的效果。大约1/500的人会发生这种基因突变,这种人发生癌症的风险明显增高。Olaparib由阿斯利康的全资子公司KuDOS制药公司开发。8 d- ^8 N- k' O( |; u+ A; x$ G

3条精彩回复,最后回复于 2013-3-9 16:30

小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-7 07:27:09 | 显示全部楼层 来自: 广东

  F8 n. V! e. R4 H8 ^& W4 r2 d/ l产品说明书
- b! w! h9 ~' q/ a7 ^5 P5 Z$ U  [: v7 v3 H$ h: A
S1060 Olaparib (AZD2281)- V2 Y  }3 ^' E# @6 ^) B- V% G8 s
* |$ X8 \: Y. b8 X0 I
信号转导通路:  细胞周期(Cell Cycle / Checkpoint) >> PARP >> PARP 抑制剂 >> Olaparib (AZD2281)
" i/ q! \% @) {& t8 s& l$ ^+ W; j- q* b( @7 b  t

* `3 d7 F8 A" W技术数据:$ }, f5 F' }" F6 O9 Y( W6 A* o$ S: H
7 m" n* W3 w9 F. R! r# b
4 _: |* T$ p1 N% t

, I5 N  j: i. w) Y
& H9 }0 `4 w7 G6 w4 J分子量(MW):
+ ^3 U$ y! U: @5 a7 m
# Z% i, P8 R/ R/ y, q) e434.465 Z: v2 C$ F* F  a

6 R' a* t( d8 m. |# Y! z+ H% N! T2 q8 \
+ o, S' w$ ]+ Q3 D- N: u0 n* ]

, M0 c! ^5 t# X5 k( {. D
- ]8 R9 |8 g1 W' }. i6 o- c: Z化学式:
; p* J# b: `. O( U& z, E8 j/ G6 V( h" _# e

9 k4 Y8 V! f- |. }* iC24H23FN4O3% p& c* l; J, f0 x7 o
* N. n" _4 }6 H+ I4 H! f0 V

9 G3 C8 h9 E5 m; |1 i  U7 f
* [" _! Q. p. F1 f溶解度:
! @: b4 G% i8 y$ [/ x  d1 q
7 `3 B; f6 n- H4 R4 p% v0 r& F2 \DMSO ≥87mg/mL   Water <1mg/mL   Ethanol ≥6mg/mL ! n! j$ [# K: q. P0 n

. M  M; z6 V0 Z9 q. c8 ^  M9 G4 {& S0 |

$ H0 A, ~6 E0 `: b! u纯度:
( X  d6 t4 J! L; x) Q2 F0 G( a5 f5 q
>99%
5 s& \/ o, J3 n* v+ X+ e0 @" x4 B5 X% y6 {$ S% Y* A( |
% j4 Z+ m% D) H2 x
4 S/ z$ k; w8 o  k
稳定性:
9 S2 T6 G- ?, j* M' E  f6 W2 Z) v# @; K8 p# P4 n, U
at -20℃ 2 years
. E8 u1 l7 T8 r) ]# z4 ?$ L6 ]/ Q! R
' J$ ^# Q* y) G; j$ `
& a+ X' i: w& ^: k. p
2 |) T3 M6 y+ XCAS号:2 u" E% U' ~# i

  H1 I- u8 x+ h. x763113-22-0) }; {  s# Q8 r8 }
! o0 }5 `  E4 N; i& h! z+ O
2 C% z, [2 j: `9 i

0 }* q5 @6 |8 {1 B2 ]生物活性
( z- ~# X  [# \6 _; J# h
$ G& _; f" J: M9 w8 ]1 W* ?8 L7 @$ [6 |$ R
$ C- s" o! g  g: R4 [& M
AZD2281是选择性抑制剂,作用于PARP-1和PARP-2时IC50 分别为5 和1 nM。AZD2281抑制多腺苷二磷酸多聚酶(PARP,PARP是涉及DNA修复和细胞程序性细胞死亡的蛋白家族),且可抑制BRCA1 或BRCA2 突变。AZD2281抑制端锚聚合酶-1效果不大,IC50大于1μM。在SW620细胞中,AZD2281浓度为30-100 nmol时可以使PARP-1失活。与BRCA1-和BRCA2-高效表达的细系Hs578T, MDA-MB-231, 及T47D相比,AZD2281对BRCA1-表达缺陷的细胞系MDA-MB-463和 HCC1937尤其敏感。[1] AZD2281通过抑制PARP而阻断基本的切除修复,而有效抑制KB2P 细胞,这样可能导致在DNA复制时由单链断裂变为双链断裂,由此激活BRCA2依赖的复合通路。[2] AZD2281处理乳腺癌Brca1-/-;p53-/-,按动物体重,每千克每天注射50mg AZD2281,可以有效抑制乳腺癌Brca1-/-;p53-/- (50 mg/kg i.p. per day), 而对HR-缺陷的Ecad-/-;p53-/- 乳腺癌基本没有效果。AZD2281在处理肿瘤鼠时没有剂量限制性毒性。 [3] AZD2281已经用于治疗BRCA 突变型肿瘤, 如卵巢癌, 乳腺癌及前列腺癌。而且,AZD2281可以选择性抑制共济失调微血管扩张症候群(ATM)缺陷的肿瘤细胞,说明AZD2281可以作为一个治疗ATM突变淋巴瘤的潜在药剂。AZD2281目前处于二期临床实验阶段,最初是由KuDOS Pharm研究的,之后是Astra Zenca在研究。( W4 i  m1 r0 N" z

9 x) k- d9 w% b- v
+ n' |2 k8 ]/ I
, b% D1 }5 l7 Q% W8 J参考文献
& m: n- r7 H) c; a2 |# s, ^* X: `, ]4 {, M, n( v% M9 Z
- t: V' L# @: w* ^5 k
[1] Menear KA, J Med Chem, 51(20), 6581-6591.5 O' W8 a3 n. b! b/ K
[2] Evers B, et al, Clin Cancer Res, 2008, 14 (12), 3916-3925.
6 r$ V; R3 w& h8 k& T4 s [3] Rottenberg S, et al, PNAS, 2008, 105 (44), 17079-17084.
. u7 k; W, K8 o( _' p& d" G8 f [4] Weston VJ, et al. Blood, 2010, 116 (22), 4578-4587.
; _7 ~$ H" \! k% s+ y  H7 s [5] Dillon K J, et al. J Biomol Screening, 2003, 8, 347–352
4 @# {( d* L+ H1 ~2 }
小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-7 07:31:56 | 显示全部楼层 来自: 广东
奥拉帕尼(olaparib)维持治疗铂敏感的复发性卵巢癌
* W. J6 E7 f: i9 U# x# p7 q0 A作者:杨丽萍 译 来源:中国医学论坛报 日期:2012-04-12+ Q' [! k% \8 X5 |4 U& S
, U1 i3 h+ d; u2 e
此文章来源于www.cmt.com.cn
; G2 m% p3 [# j7 U乔纳森·莱德曼等 英国伦敦市伦敦大学学院等      背景 奥拉帕尼(AZD2281)是一种口服的多[腺苷二磷酸(ADP)-核糖]聚合酶抑制剂,在伴或不伴BRCA1 或BRCA2种系突变的高级别浆液性卵巢癌的患者中已显示有抗肿瘤活性。      方法 我们进行了一项随机、双盲、安慰剂对照2期研究,在铂敏感、复发性浆液性卵巢癌患者中评估奥拉帕尼维持治疗,这些患者接受了≥2次以铂为基础方案(的治疗),对近期的以铂为基础的方案有部分或完全反应。将患者随机分配接受奥拉帕尼(剂量400 mg,每日2次)或安慰剂治疗。主要终点为按照实体瘤疗效评价标准指南(所确定的)无进展生存。      结果 接受随机分组的265例患者中,136例被分配至奥拉帕尼组,129例被分配至安慰剂组。奥拉帕尼治疗者的无进展生存期较安慰剂治疗者明显延长
小丸子  初中一年级 发表于 2013-3-9 16:30:47 | 显示全部楼层 来自: 广东

4 n/ Q: \+ D3 b( P& I' L+ U) ~' E2 C" x; e
PARP抑制剂olaparib单药治疗对BRCA阴性的卵巢癌有效   
- w. B' g6 X$ N
  o: b* R' Q, s" k芝加哥(EGMN) ——一项II期转化研究表明,对于晚期浆液性卵巢癌患者而言,无论其是否携带BRCA基因突变,试验用
3 @0 a5 }8 e' V; ]PARP抑制剂olaparib均有效。
! p4 s3 Y# v' s4 N据美国临床肿瘤学会年会上公布的一项非随机研究结果,olaparib治疗对患三阴性乳腺癌的女性无效。6 [( C0 ?0 a4 A5 r6 s
另外两种抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶的试验药ABT-888 和MK-4827亦在同次临床科学论坛上公布的两项小型I期临床试验中显示出活性。) N% A& H  O; c
“毋庸置疑,这是一类用于治疗BRCA1 和 BRCA2基因突变肿瘤的重磅新药。”讨论者、马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的James H. 1 Y0 V! [( M& Y: a2 y; g0 z7 Z& u9 Q, H
Doroshow博士说。
0 l/ D% L2 ~% A1 s5 _6 G“正如我们今天所见……PARP抑制剂单药治疗对无BRCA基因突变的浆液性卵巢癌的疗效令人振奋。这是一种DNA修复受损的疾病吗?我认为这是我们今后关注的一个非常重要的治疗要点,”他说。
7 Y  x9 h- n6 Q$ kPARP是一种DNA修复酶,特别是对于单链断裂的修复,会议主持人、伦敦大学学院Hilary 7 r& W* E6 g) _+ G
Calvert博士说。至少17种PARP异构体和9种PARP抑制剂目前处于研发阶段。这些抑制剂对癌症治疗可能有多种作用,其中包括:增强特异性细胞毒性药物和放射治疗的效力;促进癌细胞通过称为“合成致死”的过程死亡;以及联用卡波铂等药物,该配伍方案可有效治疗存在激素受体缺陷的肿瘤,如卵巢癌。
6 t+ d5 H& h- j. A3 N  pCalvert博士还对PARP抑制剂的某些问题予以说明;很明显,这类药的独特疗效与体内所见并不相符。另外,这类药物与其他药物联用时还具有增强毒性的潜能。患者可能会产生对这类药物的耐药性,而这类抑制剂可能会增加遗传毒性,他说。
3 W5 Y1 c& x/ o: t( z, ?温哥华卑诗癌症中心(BC Cancer Agency)Karen 9 C: }' R" l% m8 d" T% c
Gelmon博士公布了对26例三阴性乳腺癌患者和64例高分化浆液性卵巢癌患者进行的olaparib研究。所有患者均接受olaparib治疗,具体方案为400
1 a& P. q9 U8 y; L% c, Wmg,每日3次,疗程4周。主观有效率(PECIST标准)为主要研究终点。6 I/ M$ B& o. V1 ~4 E: _# C
在卵巢癌患者中发现了17例(41.2%) BRCA突变携带者及53例确定为BRCA阴性的患者。根据RECIST标准,乳腺癌患者均未达到主观有效。2 ?0 k) l8 V5 O% Z
卵巢癌队列的中位无进展生存期达到219天,而乳腺癌队列达到54天。研究显示,olaparib在卵巢癌与乳腺癌患者群中均有效且耐受性良好,其不良反应与先前的试验相近。3 l' P- e2 `* {! M
卵巢癌队列的年龄较大,中位年龄为58岁,而乳腺癌队列为47岁。两组既往化疗次数的中位数均为3(范围 8 R4 \! T# D2 _; C
1~10)。“大多数患者状态良好。”Gelmon博士说。
+ ^' T% p9 ?# R+ L, ]$ v" }Gelmon博士在总结语中说,这是首项显示olaparib 对高分化BRCA阴性浆液性卵巢癌的疗效令人鼓舞的单药临床试验。
% E  }& H! j. ~$ L( c" R3 I“这为转化科学添加了重要的一笔,扩成了对同源重组缺陷肿瘤患者的疗法,”她补充说。研究者对所有患者治疗前后的组织样本归档并计划进行全面分析,检测BRCA突变或BRCA1启动子区的高度甲基化。. a+ g0 {5 A: X5 U( C- }+ N; b
新布伦瑞克市新泽西州癌症研究所的Antoinette
$ L7 _+ g" Y$ x0 c. M, }Tan博士公布了一项关于ABT-888联用环磷酰胺的I期临床试验的初步结果。该研究共纳入30例患者,旨在确定药物的最大耐受剂量、评价药物的药代动力学及评估PARP对外周血单核细胞的抑制作用。纳入标准为实体瘤或非霍奇金淋巴瘤;ECOG体能状态评分为0~2;血液学、肝脏及肾脏功能良好;以及经RECIST判定为可测量的或可评价的病变。# Y! P0 k; P) Q  s
Tan博士总结说,ABT-888 (第1 ~4天每12 h口服1次,200 mg/次)可安全地与环磷酰胺(第3天静脉输注环磷酰胺750 mg/m2,
' Q% A$ a7 y8 S8 v: R21天为1个周期)联用。该研究未确定药物的最大耐受剂量,但也未发现ABT-888改变了环磷酰胺的药代动力学。在受试者中,75%的患者在第3天ABT-888用药后4 ! D4 y: A" L3 i+ y
h时PARP对外周血单核细胞的抑制作用增加50%。& m8 ^$ Y/ o% `8 y4 f1 ~
英国萨顿皇家马斯登NHS信托基金会的Shahneen K.
: }4 B( R& U+ X; g, x) Y1 |4 L; \Sandhu博士公布了一项首次在人类进行的有关PARP抑制剂MK-4827的临床试验,受试者为59例处于晚期的BRCA缺陷及散发的卵巢癌患者。
7 [9 w2 o$ m+ K+ f7 E$ ]/ {( W; |该药耐受性良好,300 4 {, P, c! f; |9 {( E  [( ~/ v
mg剂量下持续口服用药为最大耐受剂量。给药剂量与其药代动力学成比例。作用机制相关的证据证实PARP发挥抑制作用的剂量范围为≥80 mg。
/ E3 p/ d' o! U5 U. j" ?7 JSandhu博士说,在以前曾接受大量治疗的BRCA1 5 W4 X7 Y, ], H5 [; g/ L
和BRCA2突变携带者中观察到令人信服的抗肿瘤效果,而在散发性癌症患者中亦观察到初步的抗肿瘤效果。7 I+ o4 D& y! _& p) w2 ^
讨论者Doroshow博士在结束语中重申PARP抑制剂已显示出对BRCA1和2突变肿瘤的重要疗效,也在BRCA突变阴性的浆液性卵巢癌患者中显示出单药治疗的疗效。他说,今后工作的一个重点是探讨卵巢癌是否为一种修复受损的疾病。
4 B0 e4 G0 w9 N; C关注PARP的抑制作用,这可以通过一位与会人员向Gelmon博士提出的问题中略窥一斑。
: D. N: h+ J9 J“我的问题是,作为一名肿瘤科医生,我在治疗难度极大的卵巢癌患者群中观察到这些超好、极棒的结果,”他说。“我想知道我什么时候能掌握其中的某些方法。现今有很多患者因为未得到这种医治而将不久于人世。”- B+ o; |# h$ c5 l
“我认为你有必要问这些公司,”她回答道。! z7 m6 s! d1 h$ t' }1 E- D
Doroshow博士、 Tan博士及 ) b! t2 f. V, k% r, I
Sandhu博士无相关经济关系的披露。Calvert博士报告获得AG-014699发明奖、辉瑞公司的研究基金及辉瑞、BiPar、伊诺特及Biomarin公司的咨询费。Gelmon博士披露担任阿斯利康公司的顾问,并获得阿斯利康的研究基金。ABT-888试验由国家癌症研究所和新泽西癌症研究所主办。
! g% F/ l# T8 `& E9 g发布时间:2010年06月19日
* ]% F# J( Z% }) m( s- D
# `8 d$ E2 h3 D- O' V

发表回复

您需要登录后才可以回帖 登录 | 立即注册

本版积分规则

  • 回复
  • 转播
  • 评分
  • 分享
帮助中心
网友中心
购买须知
支付方式
服务支持
资源下载
售后服务
定制流程
关于我们
关于我们
友情链接
联系我们
关注我们
官方微博
官方空间
微信公号
快速回复 返回顶部 返回列表