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关于特罗凯耐药的最新研究, BEZ235, 2013/1/15

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18988 34 吉利牛 发表于 2013-1-23 10:08:45 |

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BEZ235, 是双抑制剂, 能抑制PI13K和mTOR, 这两种是由HGF(干细胞生长因子)导致的EGFR-TKI的耐药. 研究证明, 即使单药BEZ235, 也可能抑制对有EGFR突变的肺癌中由HGF而导致的耐药.

全文如下:

Int J Cancer. 2013 Jan 15. doi: 10.1002/ijc.28034. [Epub ahead of print]

The novel PI3K-mTOR inhibitor, BEZ235, circumvents erlotinib- resistance of EGFR mutant lung cancer cells triggered by HGF

Sano T, Takeuchi S, Nakagawa T, Ishikawa D, Nanjo S, Yamada T, Nakamura T, Matsumoto K, Yano S.

Division of Medical Oncology, Cancer Research Institute, Kanazawa University, Kanazawa, Japan.


Abstract

Acquired resistance to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs), such as gefitinib and erlotinib, is a critical problem in the management of patients with EGFR mutant lung cancer. Several mechanisms have been reported involved in this acquired resistance, including hepatocyte growth factor (HGF) activation of an alternative pathway. PI3K and mTOR are downstream molecules of receptor tyrosine kinases, such as EGFR and Met, and are thought to be ideal targets for controlling various tumor types. We assessed whether BEZ235, a dual inhibitor of PI3K and mTOR, could overcome the EGFR-TKI resistance induced by HGF in an EGFR mutant lung cancer model. Exogenous and endogenous HGF triggered resistance to erlotinib in the PC-9 and HCC827, EGFR mutant lung cancer cell lines. BEZ235 alone inhibited the viability of PC-9 and HCC827 cells in vitro, irrespective of the presence or absence of HGF. Using a xenograft model of SCID mice with HGF-gene transfected PC-9 cells (PC-9/HGF), we found that BEZ235 inhibited tumor growth, whereas erlotinib did not. BEZ235 monotherapy also inhibited the phosphorylation of Akt and p70S6K/S6RP, downstream molecules of PI3K and mTOR, respectively, as well as suppressing tumor-cell proliferation and angiogenesis of PC-9/HGF tumors. These results suggest that BEZ235, even as monotherapy, may be useful in managing HGF-induced EGFR-TKI resistance in EGFR mutant lung cancer. © 2013 Wiley Periodicals, Inc.

36条精彩回复,最后回复于 2015-5-20 13:30

tiger_sun_cn  大学二年级 发表于 2013-1-23 13:38:10 | 显示全部楼层 来自: 甘肃兰州
《华中科技大学》 2012年
双靶点抑制剂BEZ235克服Gefitinib耐药的肺腺癌H1975细胞的作用及其机制研究
孙志华  
【摘要】:第一部分Geftinib耐药的肺腺癌H1975细胞株的特征鉴定 目的:本研究的目的是为了验证肺腺癌H1975细胞株是否具有特征性的突变位点及其对Geftinib是否耐药。 方法:肺腺癌H1975细胞进行基因测序明确是否含有T790M及L858R突变:MTT法进行肺腺癌H1975细胞Geftinib耐药性的鉴定。 结果:基因测序表明H1975细胞株含有EGFR T790M及L858R突变,且对Geftinib的50%抑制浓度ICso值为39.176μM,符合Geftinib耐药细胞株的描述; 结论:本实验用肿腺癌H1975细胞含有T790M及L858R突变,且对Geftinib耐药符合肺腺癌H975细胞株的特征。 第二部分BEZ235体外对吉非替尼耐药的肺腺癌H1975细胞的作用及其机制研究 目的:通过体外细胞实验,探讨PI3K/mTOR双靶点抑制剂BEZ235对Geftinib耐药的肿腺癌H1975细胞株增殖的影响及其对H1975细胞PI3K/Akt/mTOR信号通路的作用,试图明确在体外实验中BEZ235能否通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路从而克服T790M突变导致的Gefitinib耐药。 方法:MTT分析法初步明确BEZ235单用或与Geftinib联合对肺腺癌H1975细胞增殖抑制的影响;细胞划痕试验检测BEZ235和Geftinib的不同组合对H1975细胞迁移能力的影响;Transwell小室侵袭试验了解BEZ235和Geftinib不同组合对H1975细胞侵袭能力的影响;流式细胞术测定经BEZ235和Geftinib作用后各组H1975细胞周期分布及凋亡情况;RT-PCR法检测BEZ235和Geftinib对H1975细胞PIK3CA、mTOR, VEGF基因转录水平表达的影响;细胞免疫荧光法检测BEZ235和Geftinib对H1975细胞p-mTOR的表达定位,初步判定表达的变化;Western blot检测BEZ235和Geftinib对H1975细胞PI3K/Akt/mTOR信号通路蛋白AKT, p-AKT、S6、p-S6的影响。 结果:BEZ235单独作用于H1975细胞的IC50为0.327μm,且有明显的浓度依赖性;与Geftinib联合后BEZ235的IC50值为0.073μM,与单用BEZ235有显著差异(P0.05)。BEZ235与Geftinib联合对H1975细胞迁移和侵袭能力的影响比Geftinib单用差异有统计学意义(P0.05);BEZ235单用或与Gefitinib联合使H1975细胞的凋亡增加,与Geftinib组及空白组相比,差异有统计学意义(P0.05),但G1期阻滞并没有差异性。BEZ235单用或与Geftinib联合在转录水平上促进PIK3CA的表达,抑制VEGF的表达,两药单用或联合对mTOR则均表现为抑制作用;Western blot表明BEZ235能抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路上磷酸化的p-Akt、p-S6蛋白表达,而对总Akt及S6蛋白的表达无显著影响。 结论:BEZ235单独作用于H1975细胞对其增殖有抑制作用,与Geftinib联合有协同性增殖抑制作用,可用于下一步实验;通过体外实验表明PI3K/mTOR双靶点抑制剂BEZ235能下调PI3K/Akt/mTOR信号通路上的蛋白磷酸化水平,有效的抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路上肿瘤生长信号向下传递,从而克服EGFR T790M突变导致的Geftinib获得性耐药;BEZ235体外试验中能抑制人肺腺癌H1975细胞的迁移和侵袭能力,BEZ235能增加H1975细胞凋亡的比例,且随干预时间的延长有增加的趋 第三部分BEZ235对BALB/c裸鼠H1975细胞移植瘤生长的作用及其机制研究 目的:通过建立BALB/c裸鼠移植瘤模型,在体探讨BEZ235对Geftinib耐药肺腺癌H1975细胞BALB/c裸鼠移植瘤生长的影响及其对PI3K/Akt/mTOR信号通路的作用,以期明确BEZ235能否在体内也是通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路从而克服Gefitinib耐药而抑制肿瘤的生长及有无抗血管生成作用。 方法:32只BALB/c裸鼠分成四组,第一组为空白对照组(BLK),第二组为单用Gefitinib组(GEF),第三组为单用BEZ235组(BEZ),第四组为BEZ235与Gefitinib联合组(B+G),每组8只。BALB/c裸鼠H1975细胞移植瘤干预前后肿瘤生长曲线的绘制了解肿瘤生长有无差异;干预过程中比较BALB/c裸鼠各组成瘤时间和肿瘤体积有无差异性;干预后比较各组BALB/c裸鼠切取的肿瘤重量从而评价干预效果是否有差异;活体MRI成像从影像学方面了解干预与否对肿瘤生长的影响;通过H1975细胞皮下种植建立BALB/c裸鼠移植瘤模型,BALB/c裸鼠移植瘤的Western blot检测BEZ235和(或)Geftinib对H1975细胞表达磷酸化蛋白p-mTOR、VEGF的影响;各组BALB/c裸鼠切取肿瘤组织切片免疫组化检测VEGF. p-S6、CD31,了解p-S6表达有无差异,了解与肿瘤血管生成相关指标VEGF. CD31在肿瘤组织中表达的是否有差异,以明确在体内BEZ235是否有抗血管生成作用。 结果:BALB/c裸鼠移植瘤研究表明BEZ235单用或与Gefitinib联合,BALB/c裸鼠H1975细胞移植瘤的生长延缓;活体MR成像、干预过程中测得的肿瘤体积及干预后切取的肿瘤重量与空白对照组、GEF单用组相比有显著性差异(P0.01);BALB/c裸鼠移植瘤Western blot表明体内BEZ235能抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路上p-mTOR表达,VEGF在BEZ235单用或与Geftinib联合组是下降的;移植瘤免疫组化分析表明BEZ235单用或与Geftinib联合使BALB/c裸鼠肿瘤组织中的VEGF和CD31表达显著下降,以联合组下降最显著(P0.01)。 结论:通过移植瘤实验表明,BEZ235单用或与Geftinib联合干预后肿瘤的生长曲线显示BEZ235单用抑制肺腺癌H1975细胞移植瘤的生长,与Geftinib联合有协同作用;干预结束后肿瘤重量、活体MR成像得出同样的结果;在移植瘤模型中BEZ235能降低肿瘤组织中p-S6. CD31、VEGF的表达从而抑制H1975细胞移植瘤的血管生成。
seacat  版主 发表于 2013-1-23 15:11:17 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
这药抗癌谱应该很广,关键就是看临床实验结果如何。
真想一觉醒来,我在小学教室对着小学同桌说:“我做了好长一个梦。”
吉利牛  初中一年级 发表于 2013-1-23 23:34:45 | 显示全部楼层 来自: 美国
谢谢老虎和海猫. 先生的医生说从现在起5年,最迟10年,可以彻底解决耐药问题. 他是几年前研发特罗凯的医生之一. 医学界已经找到了导致耐药的最主要的四种机制, 当然还有无数小的耐药癌细胞在捣乱. 我们病友们要坚持,充满信心.
一步错步步错  大学二年级 发表于 2013-1-24 11:01:24 | 显示全部楼层 来自: 四川资阳
5至10年,太遥远了.
吉利牛  初中一年级 发表于 2013-1-24 13:15:36 | 显示全部楼层 来自: 美国
医生说是彻底解决,就如以前发明抗生素去消炎,现在很容易了。当前医学界研究已经在部分解决耐药问题了,每个月都有新药试验,只是耐药机理太复杂,癌细胞一级级突变,发明了易瑞沙,特罗凯,2992,依次下去,还需不断发明。五年太久,就只能按憨哥换药先熬着了,到时再完全解决。还是要充满信心!

点评

这也是无奈之下的最佳选择,一个字:熬。看谁有办法,有信心,有能力,有运气熬到光明到来的那一天  发表于 2014-1-17 23:10
爸爸病了  小学六年级 发表于 2013-1-24 15:42:17 | 显示全部楼层 来自: 北京大兴
迷茫又充满希望。
seacat  版主 发表于 2013-1-24 17:30:44 | 显示全部楼层 来自: 广东广州
我觉得那位医生太乐观了。
a95221740  高中一年级 发表于 2013-1-24 22:32:54 | 显示全部楼层 来自: 中国
这两年这么多新药出来,要有信心!!一定能坚持到胜利的
吉利牛  初中一年级 发表于 2013-1-24 23:29:15 | 显示全部楼层 来自: 美国
想想十几年甚至十年前肺癌是如何诊治的. 易瑞沙,特罗凯至少让我们看到了希望, 有些病人还可以靠它们延长生命几年, 十几年. 共同努力,共同抗癌. 主与我们同在. 主不会让我们总是挣扎在苦难中的.

点评

相信奇迹,才会有奇迹发生!  发表于 2013-11-4 08:48

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