转移性肾细胞癌的治疗进展

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   今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会涉及肾细胞癌的稿件涵盖了治疗药物选择、新药研发、疗效及预后预测因子、药物联合应用等多个方面。随着众多相关临床研究结果和在研新药数据的公布，以及综合治疗模式的转变，转移性肾细胞癌研究已取得了令人瞩目的成绩。现选择转移性肾细胞癌靶向治疗方面的研究进展进行评述。

   药物选择·疗效

   Tivozanib: 新型血管生成抑制剂崭露头角

   靶向治疗具有较高的特异性和选择性，已经成为肾细胞癌内科治疗中不可或缺的治疗手段，但其临床用药选择问题仍然困扰着肿瘤医师。美国莫茨（Motzer）等进行了一项Ⅲ期多中心临床研究，对比分析了tivozanib（针对3种血管内皮生长因子受体的抑制剂，T）与索拉非尼（S）初始治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性。结果发现，T组和S组患者的中位无进展生存（PFS）期为11.9个月对9.1个月（P=0.042）。初治患者PFS期为12.7个月对9.1个月（P=0.037）。在所有患者中，两组客观缓解率为33%对23%（P=0.014）。≥3级治疗相关毒性反应主要为高血压（26%对18%）。结论提示：与索拉非尼相比，tivozanib显著延长了初治晚期肾细胞癌患者的PFS期，且其安全性较好，毒性反应发生率较低（4501*）。

   点评

   本研究提示tivozanib作为靶向治疗药物家族的新成员，在初期研究中即已崭露头角。与索拉非尼相比，tivozanib在延长初治晚期肾细胞癌患者的PFS期方面，获得了令人惊喜的结果。其后续研究可能从结果验证、亚组分层分析、病例随访汇总和临床疗效观察等多个角度进行深入探讨，结果值得期待！

   BMS-936558:新型单克隆抗体令人期待

   人源化单克隆抗体BMS-936558可谓是本届大会转移性肾细胞癌治疗研究的一大亮点。前期研究发现，BMS-936558可阻断活化T细胞表达的程序性死亡-1（PD-1）共抑制受体，对包括转移性肾细胞癌在内的多种实体肿瘤均显示出较高的治疗活性。美国戴维（David）对其疗效和安全性进行了研究。在全部240例患者中，16例的用药剂量为10 mg/kg。中位治疗时间为19周（最长96周）。3～4级毒性反应发生率为12%，包括低磷血症等。10 mg/kg剂量组中有67%的患者PFS期达到或超过24周（4505*）。

   点评

   对于本研究，我们认为BMS-936558的疗效持久，患者耐受性较好，但尚需进一步扩大样本量，完善剂量、治疗周期及毒性反应方面的数据，对其疗效和安全性进行深入研究。

   帕唑帕尼:其他靶向治疗失败后的可能选择

   关于血管生成抑制剂帕唑帕尼治疗其他靶向治疗失败后的转移性肾细胞癌患者，美国玛特兰纳（Matrana）等进行了一项研究，分析其疗效和安全性。结果显示，患者的PFS与男性、转移灶数目、高血压加重、体能状态（PS）评分密切相关。58%的患者因疾病进展中止治疗，12%在治疗期间死于疾病进展，11%因毒性反应中止治疗，未出现治疗相关死亡病例。常见的毒性反应有疲劳（44%）、腹泻（29%）等，86%的毒性反应为1～2级（4615*）。

   点评

   虽然本项回顾性研究结果为其他靶向治疗失败后的患者治疗指明了方向，但靶向药物的组合使用必将为患者带来沉重的经济负担。对于靶向治疗后进展的患者，如何选择药物，如何获得最优效价比，如何将研究结果切实转化为临床益处，仍将是发展中国家学者面临的挑战。

   药物选择·耐受性

   索拉非尼：亚洲患者耐受性较佳

   作为最早用于转移性肾细胞癌的靶向药物，前期有关索拉非尼治疗亚洲患者的研究样本量较小，且入组标准比较严格。因此，我国叶定伟联合其他亚洲学者研究了索拉非尼治疗亚洲患者的安全性和疗效。97%的患者初始剂量为800 mg/d。治疗中位持续时间为9.7个月，亚组治疗中位持续时间不一。随访结果显示，63%的医师报告其疗效为良好或非常好，59%报告患者耐受性为良好或非常好。<2%的患者出现了严重毒性反应，仅3%因毒性反应停药。总计35%的患者报告了一项药物毒性反应，最常见的是手足皮肤毒性反应（4628*）。

   点评

   在这项大型前瞻性研究中，索拉非尼显示出了较佳的疗效和患者耐受性，其亚组分析结果对亚洲患者的临床治疗具有重要的指导意义。但与此同时，我们应该清楚地认识到，如何有效控制和降低毒性反应的发生率，以及如何在疗效、安全性和生存质量（QOL）之间找到平衡点仍是临床医师面临的巨大难题，尚需长期探索。

   帕唑帕尼：毒性反应相对较轻

   虽然与化疗相比，靶向治疗的毒性反应较轻，但患者对药物耐受性的差异对临床药物选择亦会产生一定影响。法国埃斯库迭尔（Escudier）等进行了一项随机双盲对照的交叉研究，旨在探讨患者治疗耐受性的差异对药物选择（帕唑帕尼或舒尼替尼）的影响。校正结果显示，患者选择帕唑帕尼的概率高49%（P<0.001）。患者选择帕唑帕尼的主要原因是QOL较高及不易引起疲劳。60%的医师选择帕唑帕尼，21%选择舒尼替尼。由于帕唑帕尼的毒性反应较轻，患者较少出现药物减量（13%对20%）或停药（6%对12%）。慢性疾病治疗功能评估（FACIT）-疲劳量表分析显示，帕唑帕尼较少引起疲劳，两组间差别达2.49倍（P=0.002）。结论认为，患者对帕唑帕尼的治疗耐受性更佳（CRA4502*）。

   点评

   由于患者群体的异质性较大，在既往治疗方案和伴发疾病等方面存在差异，我们在实际临床应用中还应在参照上述结果的基础上进行综合判断，给予患者最佳的个体化治疗。

   疗效及预后预测

   基因变异与mTOR抑制剂疗效相关

   在临床应用中，靶向药物的疗效存在较大差异，探讨产生差异的原因及相关影响因素对于指导临床实践具有重大意义。美国学者公布了一项基因变异与疗效相关性的研究结果，针对接受mTOR抑制剂治疗的转移性肾细胞癌患者。入组患者为具有欧洲裔祖先的美国人，均接受了mTOR抑制剂temsirolimus或依维莫司治疗。研究者对患者种系DNA中 PIK3CA和mTOR的常见基因变异进行基因表型鉴定，分析其与患者PFS和总生存（OS）之间的关系。结果提示，遗传性PIK3CA基因变异与患者的PFS和OS密切相关（4543*）。

   点评

   本研究结果不仅为进一步设计关于基因变异与疗效相关性的临床研究提供了理论依据，也为探索基因表型在转移性肾细胞癌的治疗选择和疗效预测中的作用打下了基础。

   吸烟影响患者生存

   以色列伯杰（Berger）等进行了一项关于舒尼替尼治疗转移性肾细胞癌的国际多中心回顾性研究，分析了患者治疗前的吸烟状态、体质指数（BMI）、高血压、糖尿病等一些已知预后因子对其生存的影响。结果发现，全部患者的中位PFS期为9个月，中位OS期为21个月。与PFS期相关的因素有吸烟、组织学为非透明细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）>3、既往用过血管紧张素抑制剂。与OS期相关的因素有吸烟、碱性磷酸酶水平升高、NLR>3、肝脏转移。BMI、糖尿病和高血压与患者的PFS期或OS期均无关联，而吸烟可能会缩短患者的PFS期和OS期（e15058*）。

   点评

   从本研究可以看出，临床医师不仅要把重点放在治疗方案的选择上，还要加强对患者的教育和管理，这样才能将治疗效果最大化，在改善患者QOL的基础上延长其OS期。

   小结

   我国肾细胞癌发病率逐年上升，样本量充足，开展相关研究具有得天独厚的优势。积极参加国际多中心临床研究是将来国内研究的发展趋势，由此获得的数据对国内肾细胞癌的治疗具有重要的指导意义。随着对肾细胞癌靶向药物及其分子机制的深入研究，研究者应致力于不断推出新的药物、治疗理念和治疗模式。如何通过多学科协作获得安全、靶向性高、给药途径简便的新型靶向治疗模式，仍然是一个重要课题，分子靶向治疗联合免疫治疗的临床应用还需进一步探索。总之，希望国内肿瘤学者能紧跟全球肿瘤学不断前进的步伐，加强多学科协作，在肾细胞癌的治疗方面进行更加深入的研究，为将来共同战胜肾细胞癌贡献力量！

   （*代表摘要号）

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