恩曲替尼对NTRK／ROS1强大活性

2019年8月15日FDA批准Entrectinib用于患有ROS1阳性，转移性非小细胞肺癌和NTRK基因融合阳性实体瘤（不限癌种）的患者
" R/ s8 N3 a2 Z3 J& e! S*2012年10月至2016年3月对Entrectinib进行两项（ALKA-372-001和STARTRK-1）1期临床实验总共119例晚期实体瘤患者。其中包括原发性脑，头颈部，肉瘤，乳腺癌，黑色素瘤，肾细胞和卵巢肿瘤。主要71例是NSCLC，其次是胃肠道肿瘤18例
2 O7 U. e. y" v: ]* ^8 E5 L*60例基因重排融合涉及NTRK1/2/3、ROS1或ALK。
*53例有其他分子改变，大致为突变、扩增、拷贝数变异或插入/删除，
*6例未知的NTRK1/2/3、ROS1或ALK改变。
8 u. y) I8 \' X/ X0 L& N结果
*肿瘤中没有包含NTRK1/2/3、ROS1或ALK基因重排融合的患者中未观察到反应。
) c4 z( u/ d3 h/ `4 U' S# e*但1例ALKF1245V突变神经母细胞瘤患者除外，确认的部分反应(PR)持续了8.3个月;由于临床获益，该患者在研究治疗中坚持了3年半以上。
6 L9 a  k0 z! Z# q*25例复发基因重排涉及ROS1 (n = 6)或ALK (n = 19)的患者在Entrectinib之前分别接受了ROS1抑制剂(crizotinib)或ALK抑制剂(crizotinib、ceritinib或alectinib)，未观察到任何反应。19例ALK患者中有13例曾接受过一种以上的ALK抑制剂，其中2例曾接受过两种以上的ALK抑制剂。
5 f. N. B% r6 o; B. ?$ P. _# {- C% D25例一线使用Entrectinib，其中24位颅外实体瘤和1位胶质神经胶质瘤
患者的具体分子概况

24例颅外实体瘤患者的瀑布图
*3例NTRK1 /2/3重排融合，客观缓解率（ORR）为100％。
2 j5 F/ x0 V& d# \3 R. S*14例ROS1重排融合的实体瘤中，ORR为86％，2例肿瘤完全消失。
*7例ALK重排融合的实体瘤中，ORR为57％。
/ M2 O! K/ b' M3 }1 p! ^% r) d*24位患者中位肿瘤降低了60％。
3 g& r- ~$ d* I  H+ B
数据截止日期为32个月的ROS1患者中，ROS1和ALK重排融合中位PFS分别为17.4个月和7.4个月。3例NTRK融合的，PFS分别为2.6个月，4.6个月和15.1个月
" B% n2 e; _% U  k
' I  z; M: T' i颅内活性
% U) r" I# D; \0 |8 h! P: m. m8 ~( H在25例有32％的患者在接受Entrectinib治疗之前已有脑原发或脑转移。反应63％。值得注意的是，一名非小细胞肺癌NTRK1重排患者未接受放射治疗的情况下发现了15至20个脑转移灶，在15个月内脑部肿瘤完全消失。
" n) v  k, I0 e) [, Q
' i* U3 _8 N7 A/ _剂量
/ [  m4 G# s- E, F" b1 y: |9 F空腹或随餐
成年人每天一次600mg
≥12岁的儿童和青少年
表体面积 0.91至1.1 m 2：口服：每天一次400 mg
& O" w: I! v; j7 `/ V5 S表体面积 1.11至1.5 m 2：口服：每天一次500 mg
表体面积 > 1.5 m 2：口服：每天一次400 mg
副作用
（ALKA-372-001或STARTRK-1）
) C/ i2 z( r2 x' b( Y( {

参考文献
# `% a( A6 K9 V, }Note: Supplementary data for this article are available at Cancer Discovery Online
3 ~% \, r8 \, j7 h# j6 V* o0 h, v8 O, W* qS. Siena, L. Giannetta, G. Cerea, G. Marrapese, M. Schirru, A. Amatu, K. Bencardino, L. Palmeri, A. Sartore-Bianchi, A. Vanzulli, S. Cresta, S. Damian, M. Duca, and F.G. De Braud are ALKA-372-001 investigators.
* P# P2 c! v* j  r1 w" UA. Drilon, S.-H.I. Ou, M. Patel, M.J. Ahn, J. Lee, T.M. Bauer, A.F. Farago, J.J. Wheler, S.V. Liu, R. Doebele, and A.T. Shaw are STARTRK-1 investigators.