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《自然医学》:免疫治疗全新靶点,即将改写PD-1的历史

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7326 3 与癌共舞小助手 发表于 2019-3-11 13:54:45 | 精华 |

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8 N' j0 ]$ t( P5 J; J" B: s& [- L5 x" z+ {) p9 d2 T) ^
2018诺贝尔奖将医学奖授予了肿瘤免疫领域。在该领域中,陈列平教授做出了众多不可磨灭的贡献。2019年3月5日,著名期刊《自然·医学》刊登了耶鲁大学医学院陈列平团队的研究,发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15。

- D2 a0 l! d+ I8 {' v  S; c, b4 Y, y- [
简易版6 d0 H4 T, m4 d6 V* C1 ~) E3 k3 R
陈列平团队发现了一个全新的、广泛存在于多种肿瘤中的免疫抑制分子Siglec-15(以下简称S15),它的表达水平与PD-L1的表达是互斥的。
$ y7 s, }. u6 x/ J( g: }
) D8 {4 h% n$ f( h/ d% A& d研究人员使用高通量细胞表面分子筛选的方法,找到了能够调节T细胞活性的分子S15。通过体外细胞互作分析系统证实,S15在巨噬细胞上能够直接抑制T细胞活性。: \1 U; h% `: t% Q8 y% Z- Y

5 B5 G$ G7 a# k* `  j, O更进一步的体外实验发现,敲除S15的小鼠的肿瘤生长降低,且使用S15单抗治疗后,可以抑制小鼠肿瘤生长。
+ m0 s1 l: h; M/ k7 J: {; T  j+ Z! a8 d8 X' D" b
以上结果提示S15是又一个在肿瘤微环境中参与免疫逃逸的分子,且有作为治疗靶标的潜力。
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# p" W6 X6 b' _9 _8 {S15与PD-18 c: T7 u- b7 U. y2 X
近年来,免疫疗法已经在癌症治疗上取得不小的成功,其中最有代表性的就是靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点抑制剂。
( V+ u% I* b9 _7 n+ U- C2 m6 |8 K' U& u# c5 Y4 s( Q+ [
尽管如此,PD-1/PD-L1抗体只对少于40%的实体瘤有作用,寻找能弥补PD-1/PD-L1抗体不足的新靶点迫在眉睫。; g' Y6 Z! |1 P  j0 I/ [
* y  ]" H9 c. m, ~" R
然而,晚期人类癌症的肿瘤微环境(TME)中的免疫逃避机制是高度异质的。大量证据表明,除了PD-1/PD-L1通路之外,许多其他分子或细胞机制也能导致TME中免疫功能失调。
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这些机制包括但不限于:免疫细胞浸润不足、调节性T细胞的积聚、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和髓系来源抑制细胞(MDSCs)的存在,以及抑制性分子、细胞因子、代谢物的上调。
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不过,有个问题是,上述的许多机制缺乏肿瘤微环境特异性,靶向这些途径可能会导致免疫系统的广泛激活,最终导致自身免疫疾病。1 Z( }! P' ?4 _' n6 M; \
$ e- ^- |* h/ W; Y9 [3 `+ |, M
那么,在TME中,是否有其他类似PD-1/PD-L1的分子也能调节免疫反应从而调控肿瘤的发展?
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0 O& e( M3 Z( s' a陈列平教授团队发现的Siglec-15(S15),给免疫治疗带来了新思路。: ^# I* ]6 I+ [- r; |% o) b
2 G. O0 o, P) h- S/ p3 Z( V
S15并不简单,它的表达水平与PD-L1的表达是互斥的。简单来说,对绝大多数肿瘤而言,有PD-L1高表达就没有Siglec-15;有Siglec-15高表达就没有PD-L1。5 L$ E$ X+ o/ b' K
+ T: p% X8 x& E6 `9 \$ a
这就意味着,那些对PD-1/PD-L1抗体不响应的肿瘤,S15抗体可能就是新的希望。
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S15的发现之路
. l8 U' ~  P4 I/ O8 v筛选
! o$ u- W# Q- \) t+ X为了找到新的肿瘤免疫调控分子,研究者使用高通量功能筛选系统(TCAA),在体外实验中鉴定调节T细胞活性的细胞表面分子。这一系统包含6500多个人类基因,编码人类基因组中90%以上的跨膜蛋白。
% b4 `: V, K/ @- n# E) S8 u* I$ V( Z# h3 A% u. }8 }% M( L, C
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# G& K- ^# M" V  e6 YTCAA原理示意图+ D% b' A2 _1 ]- e0 W' d( }+ J- K+ l
- \2 @  L) `( w- L! j
系统搭建完成之后,研究人员首先用之前已经发现的T细胞激活或抑制蛋白,证实了这个系统的可靠性,然后开始大规模的筛选工作。5 Q% T& B8 s9 A( D

( N* ~( ^  I& h( N! E( T  ]) s在多轮TCAA筛选后,将候选分子在后续体内和体外实验中进行全面分析。TCAA筛选得的候选分子中,有若干个已经被报道的分子,如共刺激(B7-1, B7-2, CD200, CD70),凋亡(FASL, TRAIL, GZMB)或共抑制(KLRD1, BTN3A3等)。( o: B- x* g$ |3 }3 ]" G- a
3 G0 s9 f  i+ F$ G
在这些候选者中,S15脱颖而出,可以持续抑制T细胞的活性。& V, B! T5 \' j; _- `
/ s/ P7 t! C- R- e, ?# b6 [# ?
蛋白序列分析显示,S15与B7-H基因家族(B7家族在肿瘤治疗、器官移植和自体免疫病的治疗方面有重要作用)有超过30%的同源性。S15与B7基因家族有着密切的关系,并可能与B7家族成员一样,具有免疫调节功能。
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- V2 v1 l( i& e' ETCAA筛选结果示意图
6 q7 T, S# N# M/ `4 ^4 Z
6 e/ P  C7 r( ~5 Y7 |# ?抑制
" ~# K. R. D1 w8 I0 j  a  l3 p- vSiglec-15在大多数正常人体组织和各种免疫细胞亚群中mRNA水平很低,但在巨噬细胞中有较高表达。研究者利用体外细胞互作分析系统证实,S15在巨噬细胞上能够直接抑制T细胞活性。
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  k) V9 t/ o; b2 jSiglec-15在人类组织细胞的mRNA水平分布
8 ~. P* S# `! R# A; {: P3 M' m, P/ w- [  J) o
为了进一步鉴定其功能,研究者构建了S15全身敲除小鼠 (S15KO),对S15KO小鼠长达18个月的观察显示,该类小鼠没有表现出明显的疾病表型,它们的体重、淋巴器官重量和血清抗核抗体都在正常范围内。这表明,S15对小鼠发育或免疫系统稳态并不重要。
3 O7 \/ O! \7 p2 K. K, }4 k5 K/ m
3 E2 e+ Q! P' Y9 G$ }8 R互斥2 u( {6 z$ i0 E1 T. Q6 s) ^4 I
同时,研究人员还利用TCGA数据库的数据,做了个Meta分析。结果显示,S15 mRNA在众多癌症中表达上调,包括肺癌、肾癌、肝癌、结肠癌、膀胱癌、子宫内膜癌等。
) \: u+ q% ]' v7 k: ]2 e; R6 n2 \0 _7 A3 `
在241个人非小细胞肺癌(NSCLC)样本中,通过免疫组化分析,研究人员发现S15可以在肿瘤相关的基质细胞或肿瘤细胞,以及肿瘤浸润的巨噬/髓系细胞上检测到。! V% y8 d3 ?+ `' x: V! N

) \, L* _/ B% O. q
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) X; j( @( G: `Siglec-15与PD-L1的表达相关性分析6 O/ |& |' o; R9 @% A% l. ~9 a4 M
更有趣的是,研究人员发现PD-L1的表达与S15的表达之间没有相关性,只有7/218(3.2%)的患者呈双阳性。这表明,二者之间可能是互斥的关系,靶向S15的药物,有可能恰好是PD-1/PD-L1抗体的有力补充。
# J3 H, [  E, O. {1 a# u2 w9 D4 U8 S% N3 K4 d! d
通过分析,研究人员发现阻断S15之后,肿瘤中的CD8阳性T细胞和自然杀伤细胞显著增加,而Treg、CD4阳性的T细胞,以及自然杀伤T细胞和B细胞没有增加。还有一些免疫抑制细胞有所减少。而且,CD8阳性T细胞的IFN-γ等细胞因子的产生能力也显著提升。
. _2 E! y1 h' U" K1 V
! D& r( W. g' a4 p0 w9 C如果用特异性抗体去除CD8阳性T细胞的话,那么阻断S15对肿瘤的生长就不会有任何影响了。
% p' I% E$ c3 p& b% u) L
4 Y. Z7 r$ q/ _+ x" B7 Y7 s: T% {" k以上数据证明,阻断S15可以让肿瘤微环境的免疫正常化,且不会引起严重的自身免疫反应。
( q5 z0 _$ G. o: S3 I/ K2 L0 l* Y
( W. t" U" e2 d抑癌6 r8 }+ r$ W" e3 K8 `, k' s
为了进一步探究S15在肿瘤治疗中的潜力,使用杂交瘤技术制备了S15特异性单克隆抗体 (α-S15)。% X# _0 C, q, ^

$ @2 Q' j+ Z% D; R! z由于S15在人类癌症中有独特调节机制和表达分布,它在免疫调节中与B7-H1/PD-1途径无关。无论是否存在PD-1阻断抗体( Nivolumab ),α-S15都能有效促进人外周血T细胞产生细胞因子。
. Q9 |, m! R9 w( K
! V4 r' g5 M, b6 T同时,α-S15和抗PD-1单克隆抗体作为单药使用时,能适度抑制肿瘤生长,但两种单克隆抗体的合并治疗能有更佳的疗效,在一些小鼠中肿瘤出现完全消退。
, Y/ ~+ x+ I1 |& v" ?5 n6 i9 Q
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, w' g, B4 G7 [, F9 ?α-S15和抗PD-1单克隆抗体对肿瘤生长的影响& I/ R/ \9 E& y0 u8 _  _6 R' N) y
" ?4 f/ M! ]. V! z. X( d1 r
总结' g8 k" e  w9 _7 q& L
Siglec-15(S15)是一个具有吸引力的肿瘤免疫治疗靶点:; _! h2 ?2 S/ s5 d: H) s5 \

/ o6 {4 o6 ^- u, `第一,S15在正常组织中的表达有限,S15缺陷对小鼠的正常生理影响极小,表明S15不是正常器官和组织生存和生长的必要分子,这可能是S15阻断疗法安全性基础。
, r/ I8 ~3 X; z
' f) f' l% M( V+ u9 |第二,S15在TAMs和肿瘤细胞中上调,但在正常组织中不上调,表明Siglec-15的作用局限于TME,这为选择性靶向抗体治疗提供了条件。' _1 ]: b: ^5 T- i3 M$ d# f
3 H  A4 N+ ?4 V* j
第三,使用S15缺陷小鼠进行的肿瘤模型研究表明,S15对肿瘤部位的T细胞反应具有强大的免疫抑制作用,$ O+ U. K, ~$ _7 h' {

6 H( e- Q0 w, J5 b6 Z, f4 D第四,S15特异性单克隆抗体能够逆转T细胞抑制并在多种肿瘤模型中抑制肿瘤生长。% d! a: {6 N  q% [* I

8 L' p; C! v! b- l  CS15这种免疫抑制分子的发现,对目前无法使用抗PD-1治疗的癌症患者而言,多了一种希望。6 Z7 T' {5 l1 w

- {% N' t3 T4 w) l对于肿瘤免疫治疗领域,陈列平教授曾在一次外媒采访中如此评价,“在接下来的5年里,我期待着出现与PD-1/PD-L1疗法相当或更好的发现。这已经初露端倪。”5 }% [% e6 G. Z8 d) E5 S

  v3 |8 [% p- I2 A) `, p% m$ J值得一提的是,在2018世界生命科学大会上,陈列平教授宣布针对S15的临床实验已经开展,将在包括非小细胞肺癌、卵巢癌在内的多种实体瘤中进行Ⅰ/Ⅱ期临床研究,我们期待捷报的到来。/ `' \" u8 J, I: b
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3条精彩回复,最后回复于 2019-3-21 15:38

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[LV.10]至尊爱粉
生命不息999  博士二年级 发表于 2019-3-11 14:38:32 | 显示全部楼层 来自: 北京
谢谢分享,学习中
累计签到:23 天
连续签到:21 天
[LV.4]与爱新星
xieyingying  初中一年级 发表于 2019-3-11 20:21:07 | 显示全部楼层 来自: 江苏苏州
学习了…………

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zpn8876  初中一年级 发表于 2019-3-19 17:13:14 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 浙江宁波
令人鼓舞的消息使绝望之人又見一线希望。科学家们抓紧啊!很多人等不及了!

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