原发浆细胞白血病诊疗进展

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摘要原发浆细胞白血病(primary plasma cell leukemia，PPCL)属于高度侵袭性的浆细胞疾病。与多发性骨髓瘤相比，PPCL有其独特的细胞遗传学及分子生物学特征。化疗，新药如硼替佐米，免疫调节剂及造血干细胞移植的联合应用提高了PPCL患者的预后和生存，而不同的遗传及基因表达谱亦与不同预后相关。处于临床试验阶段的部分靶向药物如CD38单克隆抗体和CDl38一CAR—T等也为PPCL的治疗提供了新的方向。本文就近年来PPCL 的诊断和治疗的最新进展作一综述，讨论的主要问题包括有PPCL的诊断，PPCL的临床及生化特征，PPCL的治疗及预后和PPCL新药研究现状等。

作为少见的、高度侵袭性的浆细胞恶性肿瘤，原发浆细胞白血病(primaryplasma cell leukemia， PPCL)预后较差。国外数据显示，其年发病率仅为 0．04—0．05／10万，非裔美国人发病率高于白种人，中位生存期仅为4—12个月…。与多发性骨髓瘤 (multiple myeloma，MM)相比，其临床特征及分子生物学特点存在一定差异口j，而近年来新药联合等多种治疗方法的使用，使PPCL的预后得到了改善。本病的系统文献较少，因而就近年来PPCL的诊断和治疗研究进展作一综述。

PPCL的诊断

即外周血克隆性浆细胞占有核细胞的 20％或以上，或绝对计数>2×109／L。根据临床上有无MM病史，可将PCL分为原发性和继发性两大类。PPCL发生于无MM病史的患者，约占PCL的 50％一70％；继发浆细胞白血病(secondary plasma cell leukemia，SPCL)则是MM终末期的白血病阶段，约占PCL的30％一50％，仅占MM的1％[2,41。近年来，报道认为，Kyle的诊断标准过于严格，当外周血克隆|生浆细胞占有核细胞的5％，或绝对计数 >0．5×109／L时，若没有进行治疗，则很快将进展为PPCL。所以，降低诊断标准，结合流式细胞术检测肿瘤性浆细胞，应用DNA分析以及分子学标记，或许能早期识别PPCL，并通过早期干预从而改变其自然病程”J。

PPCL的临床及生化特征

根据国内报道显示，与MM及SPCL相比，PPCL的发病年龄更为年轻化，中位发病年龄为53岁MJ，而 13本及法国报道PPCL的中位发病年龄分别为64 和60岁H’7[，男女比例接近。初诊PPCL患者的体能与MM患者相比更为糟糕，并迅速恶化，其临床表现可兼有急性白血病及MM的特点，贫血、骨痛、乏力、发热、出血等非特异性症状常见M J。另外，也有报道以皮肤硬结及胸腔占位等起病喁。9 J。与MM相比，PPCL髓外浸润情况更为常见¨0f，如肝脾淋巴结肿大、脑膜浸润、胸膜侵犯、软组织／髓外浆细胞瘤等。

PPCL存在高肿瘤负荷，PPCL骨髓浆细胞百分比、血清乳酸脱氢酶、B2一微球蛋白、肌酐水平较 MM要高得多H0】。而血清和尿蛋白电泳亦可发现单克隆免疫球蛋白。根据国内报道．6 J，PPCL多表现为IgG型及IgA型，而Garcia—Sanz等…1报道PPCL 常为轻链型、IgE型或IgD型，少见于IgG和IgX型，但新近Iriuchishima等H。报道又与国内相似。

PPCL的细胞、免疫、遗传及分子生物学特征

细胞形态学

PPCL骨髓中浆细胞可达80％(37％一100％)，分化程度低，细胞质相对较少。少数可表现为淋巴样浆细胞及明显的骨髓抑制，甚至形态学表现为非浆细胞来源¨2I。

免疫表型

浆细胞的典型标记(CD38和CDl38)在 MM和PPCL中几乎100％表达，但某些抗原表达存在差异。例如，PPCL与MM相比，表达CD27、 CD56、CD71、CDll7和HIA—DR减少，更多的表达CD20、CD44、CIM5、CDl9和CD23㈣。

细胞遗传学

与MM相比，PPCL中异常核型更为常见，且多为非超二倍体(SPCL则多为超二倍体)，其中染色体易位多涉及IGH(定位于14q32)，其主要伙伴染色体为4p、6q、1lq、16q及20q，而t(6；14)、t (14；16)及t(14；20)较t(4；14)和t(11；14)相对少见¨4‘is]。17p一、13q一、1q+、1P一在PPCL中发生率明显高于MM¨…。

分子生物学

近年来，基因表达谱(Gene expression profiling，GEP)、miRNA表达谱(miRNAexpression profiling)以及全外显子测序(whole-exome sequen— cing，WES)的应用，对PPCL基因组多样性有了进一步的认识。

Lionetti等Ⅲ1发现，某些miRNA的变化与PPCL 治疗的反应率及临床预后有关。miR一106b、miR- 497、miR-181b及miR一181a丰4个miRNAs表达上调，PPCL的治疗反应率较低；miR-22高表达及miR．330-3p高表达者可分别与较长的无疾病进展生存期(progression—free survival，PFS)和总生存期(over． allsurvival，OS)有关，而miR一146a高表达及miR一 92a高表达分别导致较短的PFS和OS。

Todoerti等¨副通过GEP发现YIPF6、EDEM3和 CYB5D2 3个基因的表达上调与来那度胺联合地塞米松治疗PPCL的低反应率有关。此外，27个基因在多数PPCL中上调，且与短Os相关。Cifola等¨9J 采用WES分析，证实了PPCL的基因突变谱具有遗传异质性，其在12例患者中发现了1928个异常转录本，涉及错义突变、无义突变、移码突变等多个类型(部分涉及剪切位点)，影响到了1643个蛋白编码基因。这些基因涉及细胞基质粘附、细胞周期凋亡、RNA结合降解及基因稳定性和蛋白质折叠等多个方面。基因表达上调的往往累及转录过程，而基因表达下调的则主要影响细胞凋亡调节。

Cifola等H引还分析了PPCL中基因突变与信号通路的关系，除了累及一些已具有靶向治疗药物的信号通路如NF．KB，P13k．Akt，MAPK等，还发现多数累及钙黏蛋白／Wnt信号通路、ECM一受体(extraeellular matrix—receptor，ECM．R)作用通路及G2／ M细胞周期检验点信号通路。

这些或许为发现新的治疗靶点提供了方向。

PPCL的治疗及预后

Ramsingh等心叫研究显示，患者采用传统化疗的30 年间，中位OS仅为4个月，而高龄患者(>60岁)的 OS则更短(3雠7个月，P=0．007)。

免疫调节剂(immunoregulatory drugs，IMiD)如沙利度胺、来那度胺等及蛋白酶体抑制剂等新药的出现，为PPCL的治疗带来了希望。但单药治疗效果仍不理想。近年来，新老药物之间的联合应用以及在此基础上再联合造血干细胞移植，进一步提高了PPCL的预后。

IMiD具有肿瘤杀伤和免疫调节双重作用，其通过与CRBN以及其E3泛素连接酶复合体结合，促进的IKZFl／3和Aiolos／Ikaros降解怛1-22]，这是其抗肿瘤及免疫调节作用的主要分子机制。

沙利度胺是第一代免疫调节剂，有重要的抗血管生成作用。研究显示单用沙利度胺治疗PPCL效果不佳旧3|，而联合类固醇激素(TD)和硼替佐米 (VTD)则显著提高其完全缓解率及非常好的部分缓解率(very goodpartial responses，VGPR)(50％粥 16％，P=0．029)，并且作为维持治疗时，OS亦得到延长(4．45傩2．85年)H’241。

来那度胺亦可联合地塞米松(RD)、硼替佐米 (VRD)、或美法仑和泼尼松(MPR)应用，也可以自体移植后作为巩固治疗。Musto等Ⅲ1进行了一项前瞻性的临床Ⅱ期研究。在这项研究中，使用来那度胺联合小剂量地塞米松(Ld)治疗23例初治PPCL 患者。在不适合移植的患者中，若4个周期化疗后至少达到PR，则以小剂量来那度胺维持治疗，直至复发或不能耐受。4个周期化疗后可行移植的患者则进行移植。结果显示，总反应率(overallresponse rate，ORR)为74％，其中39％为VGPR及以上。15 位患者完成了最初的4个周期Ld化疗，其中14位患者有反应(ORR 93．3％；VGPR及以上占 59．9％)。在15位适合移植的患者中，6位进行了单次自体干细胞移植(ASCT)，4位进行了两次 ASCT，2位进行了ASCT和非清髓性的异基因移植。在外周血造血干细胞动员及采集方面，来那度胺并未显示出明显的毒性作用。中位随访时间34个月， PFS和OS分别为14和28个月。进行ASCT的患者(PFS27个月，OS未获得)与未行ASCT的患者 (PFS 2个月，Os12个月)相比，PFS和Os显著提高 (P<0．001)。多变量分析显示，ASCT以及对Ld方案的反应为影响PFS的因素，而OS只与是否行 ASCT有关。

硼替佐米作为经典的蛋白酶体抑制剂，联合类固醇激素(BD)、沙利度胺(VTD)及来那度胺 (VRD)等，可以迅速的降低PPCL的肿瘤负荷和逆转并发症，包括肾衰竭和高钙血症[26。引。与传统治疗∞1(ORR=23％一67％)相比，ORR明显提高 (79％)口“，而在延长患者0S(2．85堋0．61年，P= 0．0001)方面优势明显HJ。Royer等心副最近发表了一项前瞻陛临床Ⅱ期研究，使用新药(特别是硼替佐米和来那度胺)及移植来治疗PPCL。中位年龄为57岁的40例患者被纳入此项研究，并交替使用 4个周期的PAD(硼替佐米、脂质体阿霉素、地塞米松)，VCD(硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松)方案治疗。ORR为69％，其中VGPR及以上达36％(VG— PR 26％，CR 10％)。66岁以下，并找到移植供体的 16位有反应的患者处于至少VGPR，对他们进行了 ·1839· ASCT和减低预处理的异基因移植。移植后100 d 的移植相关死亡率为12％，复发率为35％。6位66 岁以上或未找到供体的患者，进行了二次ASCT，并以VRD(硼替佐米、来那度胺、地塞米松)方案巩固／维持治疗1年。完成上述整个治疗后，VGPR或更好达59％，部分缓解(partialresponses，PR)或更好达69％。2例患者中枢神经系统复发。中位随访时间28．7个月，中位PFS和OS分别为15．1和36．3 个月。二次移植后中位PFS为11．3个月，异基因移植组中位OS为28．6个月，中位PFS和OS在ASCT 组均未获得。这是第一个前瞻眭的研究显示含硼替佐米的治疗方案联合干细胞移植对于PPCL的治疗有效，并且其毒性可接受。此项研究还显示，①治疗 PPCL方面，环磷酰胺及多柔比星可能并不是硼替佐米最好的配伍；②ASCT与减低预处理的异基因移植序贯治疗不如行两次ASCT。Mahindra等睥钊亦报道，ASCT可提高PPCL患者的3年无疾病进展生存率和总生存率。接受2次ASCT的患者与只接受一次ASCT的患者相比，其3年生存率更高(84％US 56％，P<0．05)旧0|。③新药在ASCT后作为维影巩固治疗可能提高反应的质量，并能提高PFS和 OS；④考虑到中枢神经系统的复发，中枢神经系统预防性治疗或许也应被加入PPCL的常规治疗。

综合目前研究而言，硼替佐米联合地塞米松的诱导方案(VRD、PAD、VCD)可作为一线治疗。更强化的治疗，联合硼替佐米及地塞米松，例如hyper— CVAD—VD和VTD-PACE等，可作为年轻患者的又一个选择。来那度胺联合地塞米松可用于老年患者，也适用于那些因周围神经病变而不适合硼替佐米治疗的患者。在不适合移植的患者中，来那度胺可持续应用直至复发或出现显著的毒性反应。

所有在3—4个周期的诱导治疗后获得显著反应的患者，若条件允许，均应进行ASCT。因为PPCL 患者的PFS很短，所以CD34+外周血造血干细胞应采集满至少两次移植的量。虽然allo．SCT有潜在的移植物抗PPCL作用，但移植相关死亡率较高，并没有0S的实质性获益，但对于年轻高危的患者，若经诱导治疗获得显著的反应，则应积极的寻找供者，因为allo—SCT是目前唯一可能治愈小部分PPCL的方法。对于复发患者，allo—SCT也是后续治疗的选择旧’31。”o。allo-SCT治疗PPCL有待进一步研究。

新药研究现状

基于PPCL与MM类似的生物学特性，MM治疗中研究的药物，如新一代蛋白酶体抑制剂(如ixazomib和 Marizomib)、CD38单克隆抗体(如Isatuximab)、纺锤体驱动蛋白抑制剂(如Filanesib)、BCL-2抑制剂(如Venetoclax)，甚至嵌合抗原受体修饰T细胞(chime—ric antigen receptor—modified T cells，CAR—T)疗法，或许在PPCL治疗中也大有前途。

CD38在几乎所有的MM肿瘤细胞上表达，Isat— uximab可能通过抗体依赖的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用、抗体依赖的细胞吞噬作用以及直接的促凋亡作用而达到抗肿瘤作用∞3|。

纺锤体驱动蛋白在细胞分裂中起重要作用， Filanesib使细胞停滞于分裂期，从而使细胞死亡。 Filanesib单药或与免疫调节剂联用治疗MM的作用已在临床前期实验中得到证实Ⅲj。

BCL-2是一种抗凋亡基因，其抑制剂Venetoelax在体外实验中可诱导MM细胞的凋亡。对于存在t (11；14)的患者，Venetoelax的作用尤为显著旧5|。

CAR．T细胞是以特异性抗体为结构基础的肿瘤杀伤细胞，MM的CAR．T细胞治疗目前主要停留在基础实验阶段∞6|，新近研究发现，CDl38一CAR-T 细胞联合泊马度胺体外杀伤RPMl8226和U266细胞，并诱导IFN一^y分泌∞川。而PPCL细胞基本均表达CDl38，这或许也有望成为治疗PPCL的有效手段之一。

结语

PPCL作为高度恶性血液病，起病症状多样甚至隐匿，进展快，免疫表型及细胞遗传学与MM存在一定差异，涉及多种分子生物学通路异常，多数患者在诊断时即存在多种预后不良因素，对常规化疗的反应差，生存期短。放宽诊断标准，新药及移植联合治疗，通过巩固／维持治疗等来减少早期致死性的并发症，并控制微小残留病，或许应为今后的治疗策略。但目前来说，其发病的分子生物学机制尚未明确，而采用何种移植效果最佳也存在争议，以及不同的基因异常导致不同预后的机制也有待进一步研究。而随着基础研究的深入，基于分子生物学通路的更精准的靶向治疗及免疫治疗应为今后的发展方向!