来那度胺治疗弥漫大 Ｂ 细胞淋巴瘤的进展

我国每年约有 ８． ４ 万人被诊断为淋巴瘤，其中弥漫大 Ｂ 细胞淋巴瘤（ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＤＬＢＣＬ）是发病率最高的非霍奇金淋巴瘤（ｎｏｎ － Ｈｏｄｇｋｉｎ＇ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ，ＮＨＬ），发 病率占 ＮＨＬ 的 ４５． ８％ ［１］ 。随着治疗方案的不断优化及利妥昔单抗等靶向药物的应用，ＤＬＢＣＬ 患者生存期较前明显改 善，即便如此，ＤＬＢＣＬ 患者 ５ 年总体生存率（ＯＳ）仍仅为 ４０％ ～ ６５％ ［２］ ，一半左右患者面临疾病进展甚至死亡的风险。来那度胺是一种口服免疫调节剂，已广泛应用于多发性骨髓瘤 的治疗。近年来多项研究表明，来那度胺对 ＤＬＢＣＬ 的治疗 也具有一定价值［３］ ，本文就来那度胺治疗 ＤＬＢＣＬ机制及疗 效的进展简要综述。

１ 来那度胺治疗 ＤＬＢＣＬ 的作用机制

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来那度胺在血液系统肿瘤治疗中的研究主要集中在多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征，在淋巴瘤中的研究也有 一定进展。来那度胺不仅具有直接的抗肿瘤活性，还能通过 介导肿瘤微环境中 Ｂ、Ｔ、自然杀伤细胞（ＮＫ 细胞）、树突状细胞等发挥免疫调节作用。

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１．  １ 细胞直接杀伤作用

来那度胺能直接杀伤细胞，这与ｃｅｒｅｂｌｏｎ 和 ＢＣＲ／ ＮＦ － κＢ／ ＩＲＦ４ 通路有着重要关联。Ｃｅｒｅｂｌｏｎ 是一种广泛表达的Ｅ３ 泛素连接酶蛋白，已被确定为沙利度胺致畸的主要靶 点［４］ 。Ｃｅｒｅｂｌｏｎ 也是来那度胺的重要靶分子。体外实验已 经证实，来那度胺能直接结合内源性 ｃｅｒｅｂｌｏｎ，使ｃｅｒｅｂｌｏｎ － ＤＮＡ 损伤结合蛋白复合物分离重组［５］ 。来那度胺能激活自 身 ｃｅｒｅｂｌｏｎ 的 Ｅ３ 泛素连接酶活性，导致 Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、锌指等转录因子快速泛素化和降解，以及促进 Ｔ 细胞和 Ｂ 细胞的 活化［６］ 。

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用来那度胺处理 ＤＬＢＣＬ 细胞系时发现，来那度胺对生 发中心（ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ 细胞增殖抑制效果较差，对非生发中心 （ｎｏｎ － ＧＣＢ）ＤＬＢＣＬ细胞抑制效果较好，这一增殖抑制作用 与下调干扰素调节因子 ４（ＩＲＦ４）有关，来那度胺能下调 Ｂ 细 胞受体（ＢＣＲ）依赖性 ＮＦ － κＢ 表达，下调 ＩＲＦ４。而 ＩＲＦ４ 特 征性小干扰 ＲＮＡ 模仿来那度胺的作用促进 ＮＦ － κＢ 活化，产 生来那度胺抵抗作用［７］ 。小鼠模型实验还证实，来那度胺还 能通过 ＮＦ － κＢ 通路直接或间接抑制 ＤＬＢＣＬ 细胞 ＤＮＡ 合 成，继而抑制细胞增殖［８］ 。

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１．  ２ 免疫调节作用

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国外研究利用 ３ 种不同聚类算法及全基因组测序对１７６ 例 ＤＬＢＣＬ 患者肿瘤组织基因表达情况进行分析，确定了 ＤＬ- ＢＣＬ 有 ＯｘＰｈｏｓ、ＢＣＲ／增殖型和ＨＲ 这 ３ 个主要亚群。３ 个亚 群独立存在，其中 ＯｘＰｈｏｓ 型肿瘤细胞内蛋白酶体、调节线粒 体膜电位的分子及凋亡相关分子表达增加，提示这些细胞对 蛋白酶体抑制剂较为敏感；ＨＲ型有明确的炎症／免疫浸润倾 向，能促进 Ｔ／ ＮＫ 细胞受体及活化途径组件表达，促进补体 及巨噬细胞／树突状细胞标记物和炎症介质的表达增加，故 ＨＲ 细胞可能对免疫调节剂更加敏感［９］。

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来那度胺对 ＮＫ 细胞同样具有调节作用。正常情况下，人体 ＮＫ 细胞能识别 ＭＨＣ Ｉ 类分子的抑制性受体，通过这些 受体与机体其他细胞进行同源配对，活化应激细胞。ＮＫ 细 胞能选择性杀伤靶细胞，下调 ＭＨＣ Ｉ类分子水平，上调应激 相关分子产生，在免疫反应，尤其在病毒清除、调节树突细胞 功能中起到重要作用［１０］ 。来那度胺能增加 ＮＫ 细胞数量，增 强 ＮＫ 细胞对诱导细胞死亡的能力，增强抗体依赖性细胞毒作用（ＡＤＣＣ）。来那度胺的 ＡＤＣＣ 作用可能与 Ｔ 细胞生成的 ＩＬ － ２ 有关［１１］ 。研究表明，ＮＫ 细胞是 Ｂ 细胞淋巴瘤的免疫 监测的关键，小鼠模型发现，伴有外周血ＮＫ 细胞减低的小 鼠对化疗敏感性减退，提示 ＮＫ 细胞可能参与化疗中的免疫 调节［１２］ 。在 ＣＤ２０ ＋ ＮＨＬ 细胞系中证实，来那度胺能通过多 种方式提高ＮＫ 细胞的介导抗体依赖性细胞毒作用（ＡＤ- ＣＣ），促进 ＮＫ 细胞 ＩＦＮ － γ 产生［１３］ 。

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调节 Ｔ 细胞（Ｔｒｅｇ 细胞）在人体自身免疫及肿瘤杀伤中具有重要调节作用。体外及体内研究均证实 Ｔｒｅｇ 细胞参与 ＤＬＢＣＬ 细胞的细胞毒作用，来那度胺能调节大鼠 Ａ２０ 淋巴 瘤细胞模型中 Ｔｒｅｇ 细胞［１４］。来那度胺对树突细胞同样具有 免疫调节作用，但目前尚无研究直接证实来那度胺通过 Ｔｒｅｇ 细胞或树突细胞调节 ＤＬＢＣＬ 细胞的细胞毒作用。

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２ 来那度胺在 ＤＬＢＣＬ 治疗中的作用

多项研究证实，无论是来那度胺单药还是与利妥昔单抗、Ｒ － ＣＨＯＰ、Ｒ － ＥＳＨＡＰ、ＲＩＣＥ 等化疗方案联合在初诊及复 发／难治 ＤＬＢＣＬ 的治疗中，均取得明显效果。

２．  １ 一线治疗

目前对来那度胺在 ＤＬＢＣＬ 治疗的应用主要集中在复 发／难治患者，但来那度胺对初诊 ＤＬＢＣＬ 也有一定疗效。一 项Ⅱ期研究表明，来那度胺联合Ｒ － ＣＨＯＰ（利妥昔单抗联合 环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松治疗），即 Ｒ２ＣＨＯＰ 方 案，总体反应率（ＯＲＲ）可达 ９８％ ，８０％ 可达 ＣＲ，２年无进展 生存率（ＰＦＳ）为 ６４％ ，ＯＳ 为 ７８％ ，明显优于 Ｒ － ＣＨＯＰ 组 （ＰＦＳ ２８％ ，ＯＳ ４６％ ），在 ｎｏｎ － ＧＣＢ 和 ＧＣＢ亚型间 ＰＦＳ 及 ＯＳ 无明显差异［１５］ 。另一项研究用同样的治疗方案得出，来 那度胺无剂量依赖性毒性，以 ２５ ｍｇ ／ ｄ 的剂量治疗初诊 ＤＬ- ＢＣＬ 不增加不良反应风险，ＯＲＲ 可达 １００％ ，ＣＲ ７７％ ［１６］ 。在 老年患者总一线应用来那度胺联合 Ｒ－ ＣＨＯＰ 方案也明显提 高了患者 ＣＲ 及 ＰＦＳ 比例［１７］ 。目前来那度胺拟对 ５６０ 名初 诊 ＤＬＢＣＬ 的Ⅲ期患者进行临床随机对照试验（ＲＣＴ）正在进行，研究以安慰剂为对照组，联合标准 ＣＨＯＰ 方案进行化疗， 试验组以来那度胺 １５ ｍｇ ／ ｄ 治疗 １４ 天，对照组口服等量安 慰剂，本项研究将于 ２０１７年完成［１８］ 。

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2.２ 复发／难治ＤＬＢＣＬ 治疗

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复发／难治 ＤＬＢＣＬ 是目前 ＤＬＢＣＬ 治疗的一个瓶颈。临 床试验表明，来那度胺不仅在复发／难治滤泡淋巴瘤、小淋巴 细胞淋巴瘤、边缘区 Ｂ 细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤的治疗中取得进展［１９，２０］ ，还能有效改善复发／难治 ＤＬＢＣＬ 患者预后，来那度胺单药或联合 Ｒ － ＣＨＯＰ 等方案对 复发／难治 ＤＬＢＣＬ治疗均有效。

２． ２． １ 来那度胺单药 目前来那度胺单药用于 ＤＬＢＣＬ 治 疗数据较少。一项研究根据是否为生发中心亚型，对 ４０ 例 复发／难治 ＤＬＢＣＬ 进行口服来那度胺单药的挽救性治疗，２５ｍｇ ／ ｄ，口服 ２１ ｄ，２８ ｄ 为 １ 周期。结果显示，ｎｏｎ － ＧＣＢ 患者 疗效（ＯＲＲ ５２． ９％ ，ＣＲ ２３． ５％ ）明显优于 ＧＣＢＤＬＢＣＬ 患者 （ＯＲＲ ８． ７％ ，ＣＲ ４． ３％ ），但 ＯＳ 间比较无明显差异［２１］ 。另 一项回顾性研究分析 １２３ 例复发／难治 ＤＬＢＣＬ患者应用来 那度胺单药治疗，１５ 或 ２５ ｍｇ ／ ｄ，口服 ２１ ｄ，２８ ｄ 为 １ 周期，直 至疾病进展。中位随访 ４． ５ 年，ｎｏｎ － ＧＣＢ 患者（ＣＲ３２％ ，ＰＲ ３３％ ）疗效优于 ＧＣＢ 患者（ＣＲ ０％ ，ＰＲ ３％ ），ｎｏｎ － ＧＣＢ 患者 中位 ＰＦＳ ３７ 个月，优于 ＧＣＢ 组 ＰＦＳ ３０个月；来那度胺 ２５ ｍｇ 组（ＣＲ ２１％ ，ＰＲ ２３％ ）疗效优于 １５ ｍｇ 组（ＣＲ ０％ ，ＰＲ ８％ ）， 但总生存期相似，认为 ｎｏｎ － ＧＣＢ患者及高剂量来那度胺对 复发／难治 ＤＬＢＣＬ 患者较为敏感［２２］ 。意大利一项开标单臂 多中心Ⅱ期研究中，研究者对４８ 例不适合自体干细胞移植 （ＡＳＣＴ）的复发／难治 ＤＬＢＣＬ（包括 ＡＳＣＴ 后复发患者）口服 来那度胺治疗（２５ ｍｇ ／ ｄ，口服 ２１ 天，２８ 天为１ 周期）直至疾 病进展，研究得出 １ 年 ＰＦＳ 为 ７０％ ，患者耐受性好，除 １ 例死 于肠梗阻外，其余患者不良反应较少，３ － ４ 级血液学毒性少 见，安全有效［２０］。

２． ２． ２ 联合 Ｒ 单药 来那度胺联合利妥昔单抗单药（Ｒ２ 方 案）治疗复发／难治 ＤＬＢＣＬ 患者有一定效果。Ｉｖａｎｏｖ 等人 以来那度胺２５ｍｇ ／ ｄ，口服 ２１ ｄ，利妥昔单抗 ３７５ ｍｇ ／ ｍ２ ，注 射 ７ ｄ，２８ ｄ 为 １ 周期，最长 １２ 个月的化疗中，ＯＲＲ ４１． ２％ ，ＣＲ ３５． ３％ ，２ 年 ＯＳ 为 ４５％ ，２ 年 ＰＦＳ 为 ３８％ ，效果较好［２３］ 。 还有研究以 ２０ ｍｇ ／ ｄ，服用 ２１ ｄ，每 ２８ｄ 一个疗程，联合利妥 昔单抗 ３７５ ｍｇ ／ ｍ２ 治疗，得出 ＯＲＲ ２８％ ，中位 ＰＦＳ ２． ８ 个月 的结果，认为利妥昔单抗加口服来那度胺治疗复发／难治ＤＬＢＣＬ 具有良好的耐受性和有效性［２４］ 。

２． ２． ３ 联合 Ｒ － ＣＨＯＰ ４０％ 左右患者在一线应用 Ｒ － ＣＨＯＰ 方案治疗后复发或治疗无效，对复发／难治 ＤＬＢＣＬ 患 者，来那度胺联合Ｒ － ＣＨＯＰ 或 ＣＨＯＰ 方案治疗有效。Ｔｉｌｌｙ 等人对 ２７ 例患者行来那度胺联合 Ｒ － ＣＨＯＰ 方案的Ⅰｂ期 研究，探究来那度胺有效剂量及安全性，研究认为 ２５ ｍｇ 的 剂量安全有效，可以作为推荐剂量，６ 疗程 ＯＲＲ ９６％ ，ＣＲ／ ＣＲｕ ７４％ ，疗效较好［２５］。欧洲一项开标多中心研究收集 ４９ 例老年Ⅱ － Ⅳ级 ＤＬＢＣＬ患者行来那度胺（１５ ｍｇ）联合 Ｒ － ＣＨＯＰ 治疗，６ 疗程后 ＣＲ ８６％ ，ＰＲ ６％ ，２ 年生存率 ９２％ ，２ 年 ＰＦＳ ８０％ 。ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ患者与 ｎｏｎ － ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ 患者间 疗效差异不明显，推测 Ｒ － ＣＨＯＰ 方案联合来那度胺能改善 ｎｏｎ － ＧＣＢ 患者不良预后。不良反应主要为中性粒细胞减少和血小板减少，未发生 ４ 级非血液学不良反应［２６］ 。

2.２． ４ 联合Ｒ － ＥＳＨＡＰ 或 ＲＩＣＥ 方案 研究通过来那度 胺结合 Ｒ － ＥＳＨＡＰ 方案（利妥昔单抗、依托泊苷、顺铂、阿糖 胞苷、甲强龙）（ＬＲ － ＥＳＨＡＰ）治疗复发或难治性ＤＬＢＣＬ。得 出最大耐受剂量（ＭＴＤ）为 １０ ｍｇ，且所有毒性反应发生在 ＬＲ － ＥＳＨＡＰ 方案化疗过程中，无 ４ － ５ 级非血液学毒性发生， ＣＲ和 ＯＲＲ 分别为 ４７． ４％ 和 ７８． ９％ 。中位随访 ２４． ６ 个月，２ 年 ＰＦＳ 和 ＯＳ 分别为 ４４％ 和 ６３％ ，认为 ＬＲ － ＥＳＨＡＰ方案安 全可行［２７］ 。

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Ｆｅｌｄｍａｎ 等人的研究对 １６ 例首次复发及初诊高危难治 ＤＬＢＣＬ 患者行来那度胺复合 ＲＩＣＥ 方案（利妥昔单抗、异环 磷酰胺、卡铂、依托泊苷）（ＲＩＣＥＲ）治疗的Ｉ／ ＩＩ 期研究发现， 由 １０ ｍｇ 每周逐渐加量，复合 ＲＩＣＥ 治疗，患者无明显剂量依 赖性血液学风险出现，２５ ｍｇ 的剂量安全可行，３ ／ ４ 级血液学毒性反应于对症治疗后均缓解。３ 个疗程 ＲＩＣＥＲ 方案化疗 后行自体干细胞移植，再予来那度胺巩固治疗 １ 年，６０％ 患 者达到 ＣＲ，１３％ 患者 ＰＲ，认为来那度胺用于ＲＩＣＥ 方案是可 行的，不增加毒性负担［２８］ 。

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2.３ 来那度胺治疗ＤＬＢＣＬ 的不良反应

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来那度胺用于 ＤＬＢＣＬ 无剂量依赖性毒性，辅助以利妥 昔单抗为基础的化疗无需降低剂量，未明显增加不良反应风险，安全性较好。来那度胺治疗 ＤＬＢＣＬ 常见不良反应主要 为血液学毒性，血液学毒性则主要表现为粒细胞减少及血小 板减少，发热性粒细胞减少罕见。不良反应发生于化疗过程中，但持续时间较短，可自行恢复或对症治疗后恢复。来那 度胺常见非血液学不良反应包括疲劳、恶心、神经病、头晕、 肌肉酸痛、腹泻、乳酸脱氢酶升高、高血糖、低蛋白血症等，但３ － ４ 级非血液学毒性并不常见。应用来那度胺有增加血栓 形成风险，且 ＤＬＢＣＬ 患者，尤其是 ｎｏｎ － ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ 患者具 有潜在的深静脉血栓形成风险，但研究显示，在应用来那度胺化疗同时予阿司匹林预防性抗凝，不增加血栓形成风 险［２５，２９］ 。

３ 展望

来那度胺无论对复发／难治 ＤＬＢＣＬ还是初诊 ＤＬＢＣＬ 均 有较好的治疗效果，尤其对 ｎｏｎ － ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ 具有更加明显 的治疗价值，国外Ⅲ期研究正在进行。但目前国内外对来那度胺作用于 ＤＬＢＣＬ 的机制尚未完全明确。国内除少数病例 报道外尚无应用来那度胺治疗 ＤＬＢＣＬ 的数据。在奥法木单 抗等新药尚未上市之前，对利妥昔单抗等化疗产生复发耐药的患者以及存在双打击等高危因素的患者，来那度胺可否作 为一种潜在治疗药物，值得临床医生进一步探究。

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