转移性肾癌的治疗新进展

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肾癌是泌尿系统高发肿瘤,近年发病率逐年升高。从分子病理学分类,肾癌有 10 余种亚型,其中透明细胞癌(clear cell renal cell carcinoma, CCRCC)是其主要病理类型[1] 。由于肾癌早期临床症状隐匿, 20% ~30%患者首次就诊时已处于进展期;而且肾癌患者放射治疗、化学治疗及内分泌治疗效果均不理想,即使原位肾癌经过手术治疗后,仍有 30% 患者最终进展为转移性肾癌[2] 。转移性肾癌经治疗后,病死率居高不下,5 年生存率仅仅 10% 左右,中位生存时间只有不到 10 个月[3-4] 。因此,如何治疗转移性肾癌并延长患者生存时间、提升患者生活质量仍是目前研究的重点。目前,美国和欧盟批准上市的治疗晚期肾癌———转移性肾癌的药物有 12 种,现将这些药物的药理机制以及治疗效果进行综述如下。

1 生物治疗

肿瘤坏死因子 α(INF-α)和大剂量白细胞介素 (IL)-2 用于治疗转移性肾癌始于 20 世纪 90 年代,是舒尼替尼上市之前的标准治疗方法,机制在于增强人体免疫功能,从而杀伤肾癌细胞[5] 。 INF-α 和 IL-2 都可以刺激 CD4 + 细胞、NK 细胞增殖,同时刺激其他细胞因子产生,从而抑制肿瘤细胞增殖、分化,达到抗肿瘤的目的[6] 。但文献报道,INF-α 和大剂量 IL-2 对于转移性肾癌的缓解率为 20% ,完全缓解率仅仅约 3% [7] 。此外,大剂量 IL-2 治疗可导致发热、呕吐及急性呼吸窘迫综合征等不良反应,与其相关的临床病死率高达 4% [7] 。而且,INF-α 和大剂量 IL-2 虽然能够缓解肿瘤进展,但不能有效延长患者生存时间,治疗效果有限[8] 。目前临床数据表明,INF-α 和大剂量 IL-2 治疗转移性肾癌的中位生存期为 16. 3 个月[9] 。

2 靶向治疗

2. 1络氨酸激酶抑制剂

2.1. 1 索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib):索拉非尼和舒尼替尼的临床应用使肾癌治疗进入靶向治疗时代。索拉非尼和舒尼替尼均可以通过多靶点抑制肿瘤。研究发现,其对于 Raf-1 激酶、B-Raf、血管内皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor recept, VEGFR)、血小板生长因子受体、络氨酸激酶3 及干细胞生长因子等都具有抑制作用[10] 。一方面, 它们可以通过抑制络氨酸激酶的活性从而减少肿瘤细胞的增殖;另一方面,还可以通过抑制 RAF/ MEK/ ERK 途径和丝氨酸 - 苏氨酸激酶从而减少肿瘤血管生成[11-12] 。一项临床研究表明,舒尼替尼治疗转移性肾癌的有效率为 44% ,显著优于干扰素,且能够明显延长患者的中位生存时间(26 个月),故被指南推荐为治疗转移性肾癌的一线药物[13] 。而另一项关于索拉非尼的研究则表明,对透明细胞癌、嫌色细胞癌和乳头状肾细胞癌,索拉非尼无论作为一线用药还是二线用药(生物治疗后使用),对转移性肾癌控制率 74% ~95% ,中位生存时间为 29. 3 个月[14] 。

2.1. 2 培唑帕尼(Pazopanib)和阿西替尼(Axitinib):培唑帕尼和阿西替尼是肾癌治疗的二代靶向药物。培唑帕尼抑制靶点为 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板生长因子受体以及 c-Kit [15] 。研究表明,与索拉非尼和舒尼替尼治疗转移性肾癌比较,培唑帕尼有更高的特异性和药物结合率,疗效更好且血液毒性更小[16] 。 2010 年,欧洲一项临床研究表明,与安慰剂对比,培唑帕尼能够明显延长肾癌患者生存时间(9. 2 个月 vs 4. 2 个月)[17-18] 。而另外一项多中心临床研究则表明,培唑帕尼与舒尼替尼治疗转移性肾癌的缓解率和生存时间并无明显差异[19] 。阿西替尼抑制靶点为血管内皮生长因子,2015 年被列为转移性肾癌治疗一线药物。研究表明阿西替尼同样能够延长转移性肾癌患者生存时间,但与索拉非尼相比,阿西替尼并不能显著延长转移性肾癌生存时间[20] 。

2.1. 3 乐伐替尼(Lenvatinib)和卡博替尼(Cabozantinib):乐伐替尼同样也是多靶点络氨酸激酶抑制剂, 抑制靶点主要是 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板生长因子受体以及 c-Kit、Ret 等[20] 。同依维莫司对比,乐伐替尼治疗晚期肾癌的中位生存时间为 7. 4个月,而依维莫司仅仅只有 5.5 个月[21] 。卡博替尼是目前已知的靶点最多的络氨酸激酶抑制剂,美国食品及药物管理局(FDA)批准卡博替尼可用于治疗索拉非尼治疗失败后的晚期肾癌[22] 。然而,由于卡博替尼的作用靶点广泛,与依维莫司相比较,对于耐药的肾癌患者卡博替尼的疗效更好[23] 。

2.1. 4 抗血管内皮生长因子抗体:贝伐单抗(Bevacizumab)是一种单克隆抗体,能够与血管内皮生长因子结合,阻断其与自身受体结合,从而抑制肿瘤血管生成。欧洲 AVOREN 研究以及美国 CALGB9020 研究表明,贝伐单抗联合干扰素比单纯干扰素治疗明显延长了转移性肾癌的中位生存时间[22,24] 。目前关于贝伐单抗的临床研究资料少,其治疗转移性肾癌的效果尚需进一步研究。

2. 2mTOR 抑制剂 哺乳动物西罗莫司靶蛋白 (mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路是调节细胞周期,细胞增殖、生长、分化及凋亡途径中的一个重要靶点,同时能够调控血管生成[25] 。目前mTOR 抑制剂主要有替西莫司和依维莫司。作为西罗莫司类似物,替西莫司和依维莫司能够竞争性抑制 mTOR 激酶,从而抑制肿瘤细胞增殖以及肿瘤血管生成[26] 。临床研究发现,单用替西莫司治疗转移性肾癌中位生存时间为 10 个月,明显优于干扰素组,且替西莫司对于各种病理类型的肿瘤均有一定治疗作用, 故适用于各种病理类型的转移性肾癌[20,27] 。

2. 3 联合用药 虽然靶向治疗明显延长了肾癌患者的生存时间,且临床不良反应小,极大地促进了肾癌的治疗,但由于肿瘤细胞的异质性以及肿瘤细胞的基因突变,在治疗过程中很容易产生获得性耐药。获得性耐药的发生主要通过以下 3 种机制:①肿瘤细胞对药物作用的靶蛋白进行修饰,使靶蛋白构象发生变化;②上调靶蛋白的表达量;③激活细胞内其他信号途径[28] 。为了预防获得性耐药,临床上可采用联合用药。首先可抑制同一条信号途径中的不同靶点,如 Raf / MEK/ ERK 中的各个部分,起到“垂直封锁”,来提高转移性肾癌的治疗效率;也可以选择具有不同功能的两条信号通路中的不同关键因子进行抑制,如 Raf / MEK/ ERK 和 PI3 AKT/ mT0R 信号通路,达到 “水平封锁”。但是,联合用药会增加药物的毒性,升高高血压、蛋白尿及手足综合征等疾病的发病率[29] 。通过研究表明,mTOR 抑制剂可以激活 Raf / MEK/ ERK 信号通路,从而导致耐药的发生,故临床推荐 mTOR 抑制剂与 MEK抑制剂联合用药,以降低肿瘤细胞耐药性的发生;乐伐替尼联合依维莫司可增强对血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子的抑制,比单用依维莫司可明显延长患者的中位生存时间(14. 6 个月 vs 5. 5 个月)[30] 。

3 免疫靶向治疗

程序性细胞死亡蛋白-1 ( programmed death-1, PD-1)及其配体(PD-L1)抑制剂为免疫靶点单抗药物,是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。目前用于治疗晚期肾癌的 PD-1 和 PD-L1 抑制剂主要有尼伏单抗 (Nivolumab) [31] 。 PD-1 的表达主要是由激活的 T 细胞和 B 细胞完成,功能反而是抑制细胞的激活,从而维护免疫系统的自身稳定性,这是由于过度激活的淋巴细胞可能引起自身免疫性疾病。然而,在肿瘤中 PD-1 高表达,从而抑制了肿瘤微环境的免疫功能,导致T 细胞功能被抑制,无法杀伤肿瘤细胞[32] 。而 PD-1的抗体可以阻断这一通路,部分恢复 T 细胞的功能,使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。尼伏单抗 (Nivolumab)是一种结合于 PD-1 的单克隆抗体,通过阻断 PD-1 及其配体PD-L1 和 PD-L2 间的相互作用, 从而阻断 PD-1 通路介导的免疫抑制反应,抑制肿瘤细胞增殖[33] 。对于舒尼替尼和培唑帕尼治疗失败的转移性肾癌,尼伏单抗较依维莫司有更好的缓解率 (25% vs 5% ) [34] 。此外,有学者推测,PD-1 抑制剂结合其他肾癌靶向药物,有望完全阻断肿瘤血管生成, 然而目前尚无对应的临床研究资料。

总之,转移性肾癌治疗药物众多,且靶向治疗及免疫治疗等取得了长足进展。然而,因肿瘤细胞异质性及肿瘤患者耐药性等因素,转移性肾癌治疗现仍有诸多问题尚待解决。随着研究深入,传统标准治疗正逐渐向个体化精准靶向治疗转变。因此,患者肿瘤相关基因突变检测是认识患者个体差异的重要依据,也是实现个体化精准靶向治疗的前提和基础。临床医生需根据患者基因检测结果结合生存质量制定个体化治疗方案,以取得更好疗效,并降低药物不良反应。