舒尼替尼对晚期肾癌患者的疗效及预后的影响

摘要：目的　研究舒尼替尼治疗晚期肾癌的疗效及对生存时间的影响。方法　采用随机数字表法将诊断为晚期肾癌的 56 例患者分为两组，观察组患者接受舒尼替尼治疗，对照组患者接受白细胞介素 -2 联合干扰素 -α治疗。治疗后，参照实体 肿瘤疗效评价标准（RECIST）评估治疗效果，治疗前后采集两组患者血清测定血清肿瘤标志物的含量进行分析比较，随访生存时间及生存率。结果　化疗后，观察组患者的整体疗效优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论　舒尼替尼治疗晚期肾癌疗效确切，并且能够降低血清肿瘤标志物含量、延长生存时间。

前言

肾细胞癌是肾癌最常见的病理类型，起源于肾小管上皮细胞，是泌尿系常见的恶性肿瘤之一［1，2］ 。 早期肾癌主要通过手术切除来进行治疗，预后相对较好；晚期肾癌已经失去手术切除的机会，并且对 放化疗的敏感性均较差，因此预后较差、生存率较 低［3，4］ 。白细胞介素 -2 联合干扰素-α的免疫治疗 方案是晚期肾癌常用的治疗方法，但治疗后的整体 生存率并不理想［5，6］ 。舒尼替尼是一类受体酪氨酸 激酶抑制剂，对血管内皮生长因子受体、血小板衍生内皮生长因子受体所介导的生物学效应具有抑 制作用，进而能够抑制肿瘤的生长。研究报道舒尼替尼单药治疗晚期肾癌能够取得良好的疗效［7，8］ 。 但是，关于舒尼替尼与免疫制剂用于晚期肾癌治疗仍缺乏头对头的比较研究。本文主要分析了舒尼 替尼治疗晚期肾癌的疗效及对生存时间的影响。

1 资料与方法

1.1  研究对象

选择 2012 年 1 月～2013 年 12 月 期间在我院诊断为晚期肾癌的 56 例患者进行研 究，纳入标准：

（1）符合《中国肾细胞癌诊断治疗指 南》［9］ 中晚期肾癌的诊断标准；

（2）具有可评价的病 灶，CT 扫描可见肿瘤形态、大小、部位；

（3）取得患 者知情同意。排除标准：

（1）已接受过放化疗或免 疫治疗；

（2）存在白细胞介素 -2、干扰素 -α。舒尼 替尼治疗禁忌症的患者；

（3）合并免疫功能缺陷的 患者。采用随机数字表法将符合条件的患者分为 两组，每组各 28 例。观察组患者接受舒尼替尼治 疗，包括男性 18 例、女性 10 例，年龄 56～75 岁、平均（62.3±8.5）岁；对照组患者接受白细胞介素 -2 联合干扰素 -α治疗，包括男性 20 例、女性 8例，年 龄 56～77 岁、平均（63.1±8.7）岁。两组患者一般资 料的比较无显著性差异（P >0.05）。

1.2  化疗方案

观察组患者给予舒尼替尼单药治 疗，方法如下：禁食 2 h 后给予舒尼替尼 50 mg、口 服、1 次 /d，连用 4 周后停药 2 周，6 周为 1 个治疗周 期；如出现Ⅲ或Ⅳ级不良反应，则减量至 37.5 mg 或 停药，待不良反应消失或减轻至Ⅰ～Ⅱ级再恢复至 37.5 mg、口服、1 次 /d。对照组患者给予白细胞介 素 -2 联合干扰素 -α，注射用重组人白细胞介素 -2 给药方法如下：第 1 周、6 MIU 皮下注射、2 次 / d、 d1～5，第 2～4 周、6 MIU 皮下注射、1 次 /d、d1～5， 停药 2 周，6 周为 1 个治疗周期；注射用重组人干扰 素 -α给药方法如下：第 1～2 周、3 MIU 皮下注射、 1 次 /d、连用 14 d，第 3～4 周、6MIU 皮下注射、1 次 /d、连用 14 d，第 5～6 周、9 MIU 皮下注射、1 次 /d、 连用 14 d，6 周为 1 个治疗周期。

1.3  疗效评价方法

化疗后参照实体肿瘤疗效评 价标准（RECIST）评价两组患者的疗效，具体如下：

（1）完全缓解（CR）：靶病灶消失且无新病灶出现，肿 瘤标志物含量正常，维持时间超过 4 周；

（2）部分缓 解（PR）：所有靶病灶最大径之和减少 30% 以上，维 持时间超过 4 周；（3）疾病进展（PD）：所有靶病灶最 大径之和增加 20% 以上或出现新发病灶；

（4）稳定 （SD）：所有靶病灶最大径之和减少 30% 以内或增加 不足 20%。

1.4  生存时间

化疗后，随访并记录两组患者的 总生存期（overall survival，OS）以及中位无进展生存 期（progression-free survival，PFS），随访终点为死亡， 绘制生存曲线。OS 指肿瘤确诊至任何原因引起死亡的时间；PFS 是指化疗开始至肿瘤出现进展或治 疗中患者死亡的时间。

1.5  血清肿瘤标志物含量的检测

化疗前和化疗 后 12 周，采集两组患者的外周血标本 5 mL，离心分离血清后采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中 血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素 -1（Ang-1） 和 Ang-2 的含量。 1.6 统计学方法 采用 SPSS 20.0 软件对数据进行 统计学分析，计量资料用均数 ± 标准差（x±s）表 示，采用 t 检验、计数资料的分析采用卡方检验，等级资料的分析采用非参数秩和检验。以 P<0.05 为 差异有统计学意义的标准。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果

化疗后，观察组 CR、 PR 例数大于观察组，PD、SD 例数小于对照组，观 察组整体治疗效果优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）（表 1）。

2.2 两组患者血清中肿瘤标志物的含量

化疗 前，两组患者血清 VEGF、Ang-1、Ang-2 含量无显 著性差异（P >0.05）；化疗后，两组患者血清 VEGF、Ang-1、Ang-2 含量均显著低于化疗前（P<0.05）（表 2）。

2.3 两组患者的生存时间

化疗后，观察组患者 OS 和 PFS 均显著长于对照组，1 年、2 年、3 年生存率均显著高于对照组（P0.05）（表 3、图 1）。

3讨论

肾癌对放化疗的敏感性均较低，预后较差。近年来，多种靶向药物被用于恶性肿瘤的治疗，其中 多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼在晚期肾 癌治疗中的价值获得越来越多的关注［10］。舒尼替 尼可抑制血管内皮生长因子受体、血小板衍生内皮 生长因子受体下游酪氨酸激酶的激活，进而拮抗受 体相应的生物学功能。肾癌组织中血管内皮生长 因子受体、血小板衍生内皮生长因子受体的功能受到抑制后，既能直接抑制肿瘤生长，也能减少新生 血管生成并间接抑制肿瘤生长［11，12］ 。研究证实舒尼 替尼单药治疗晚期肾癌具有积极作用［7，8］ ，但关于 舒尼替尼与免疫疗法治疗晚期肾癌的疗效仍缺乏 比较研究。为明确舒尼替尼与免疫疗法用于晚期 肾癌治疗的疗效差异，我们对两组肾癌患者化疗后的疗效进行了比较，发现观察组患者的整体化疗效 果优于对照组。说明舒尼替尼治疗晚期肾癌的整 体疗效比白细胞介素 -2 联合干扰素 -α的免疫疗 法更为理想，化疗后靶病灶缩小更为明显。

在临床实践中，血清肿瘤标志物检测是早期恶性肿瘤筛查以及晚期恶性肿瘤放化疗效果评估的 常用方法，目前与肾癌相关的肿瘤标志物的研究 并不多。VEGF、Ang-1、Ang-2 是由癌细胞合成、 分泌的分子，与相应的受体结合后参与肿瘤血管新生的调控［13，14］ 。在恶性肿瘤病情发展变化过程 中，癌细胞中 VEGF、Ang-1、Ang-2 的合成和分泌显著增加，通过对其血清含量进行检测，可反应肿 瘤病灶的增殖活力。已有研究报道，肾癌患者血清 VEGF、Ang-1、Ang-2 含量与肾癌病灶的发展密切相关［15，16］ 。舒尼替尼作为一种受体酪氨酸激酶抑制 剂，对多种受体下游的信号转导具有抑制作用，对相应的生物学效应具有拮抗作用，其中包括多种促 血管新生的受体［17-19］ 。我们通过分析晚期肾癌化 疗前后血清 VEGF、Ang-1、Ang-2 含量，发现观察组患者血清 VEGF、Ang-1、Ang-2 含量显著低于对 照组，说明舒尼替尼较免疫疗法能更有效地抑制肿 瘤血管新生。

晚期肾癌的治疗目标是延长无进展生存时间 和总生存时间。国内石泓哲等［20］ 报道，舒尼替尼治 疗转移性肾癌的中位 PFS 和中位 OS 分别为 12 个月和 23 个月；曾光等［7］ 的研究证实，舒尼替尼治疗 转移性肾癌的中位 PFS 和中位 OS 分别为 10.9个月 和 18.4 个月。为了明确舒尼替尼与免疫疗法治疗 晚期肾癌的生存情况，我们在对两组患者的生存时间和生存率的分析证实，观察组患者 PFS 和 OS 均 显著长于对照组，1 年、2 年、3 年生存率均显著高于对照组，说明与免疫疗法相比较，舒尼替尼可显 著延长晚期肾癌患者的 PFS 和 OS，预后情况更为 理想。

综上所述，舒尼替尼治疗晚期肾癌的整体疗效优于免疫疗法，并能显著降低肿瘤标志物含量、 抑制肿瘤血管新生并延长患者生存时间、提高生 存率。