颅内原发性恶性黑色素瘤的诊治进展

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[摘要】颅内原发性恶性黑色素瘤由颅内黑色素细胞发展而来，临床上发病率极低，临床症状不典型MRI表现多样，因此极易误诊，确诊主要依据术后病理及免疫组化结果。手术切除加术后放疗是其主要的治疗方法，此外还有化疗、免疫治疗、靶向治疗等。颅内原发性黑色素瘤预后较颅内转移性黑色素瘤好，但需严密随访。文中就颅内原发性恶性黑色素瘤的疾病特征及诊断治疗进展进行综述。

0引言

颅外恶性黑色素瘤通常发生于皮肤、黏膜和眼部¨J。颅内恶性黑色素瘤占所有颅内肿瘤的大约0．1％，分为继发性和原发性2种，继发性颅内黑色素瘤主要由皮肤、黏膜或眼部虹膜、睫状体、脉络膜及视网膜的恶性黑色素瘤转移而来，在脑转移性恶性肿瘤中，仅次于肺癌和乳腺癌，位列第三位怛J。颅内原发性恶性黑色素瘤可发生于软脑膜的任何部位，可以直接种植，也可以血行转移，根据经脑膜播散或侵犯脑实质，可分为弥漫性侵及脑膜与脑实质内结节性病灶 2类。

1疾病特征

颅内原发性恶性黑色素瘤十分罕见，发生率约 0．005／100000，男性的易感性高于女性，首次报道在 1859年‘3—5|。

1．1病因及部位特征

细胞遗传学分析显示中枢神经系统原发性恶性黑色素瘤存在6号染色体的结构畸变∞J。目前，颅内原发性黑色素瘤被认为从黑色素细胞发展而来，主要来自于软脑膜黑色素细胞，黑色素细胞被认为起源于神经嵴，在胚胎形成期间主要迁移到上皮的基底层和毛基质，也迁移并定植于内耳、葡萄膜和软脑膜o 7。。颅内的黑色素细胞位于脑底部、脑室、视交叉、脑叶的沟裂、脑干网状结构、黑质、蓝斑和脉络膜中等，在颅后窝特别是延髓腹外侧分布最集中∞'_-81。颅内原发性黑色素瘤常位于鞍区、小脑、桥小脑角及松果体区等¨一。

1．2临床表现及症状体征

颅内恶性黑色素瘤的临床症状描述为由于颅内高压导致的头痛、呕吐，脑积水(43．2％)，由于压迫导致的局灶性神经功能缺损(34．6％)，蛛网膜下腔出血(17．3％)和癫痫 (11．1％)。有太田痣者需警惕颅内原发性恶性黑色素瘤的存在”o。颅内原发性黑色素瘤在生长扩散中肿瘤细胞常脱落入蛛网膜下腔，也可浸润腐蚀脑表面血管导致蛛网膜下腔出血，临床上极易误诊为蛛网膜下腔出血的脑血管疾病，腰穿检查如能发现黑色素瘤细胞，即可明确诊断。

1．3影像学特征

影像学上，x线平片和全脑血管造影均无特征性改变。CT平扫多表现为圆形均匀高密度，边界清，扫描缺乏特异性。

磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)对于黑色素瘤的诊断有重要的价值和意义。典型的黑色素瘤中黑色素的自由基和不成对的电子形成金属螯合物，表现出顺磁性的同时在MRI上缩短T1加权像(T1weighted image，T1wI)和T2WI的弛豫时间，典型表现为短T1和短他信号，在T1WI上为高信号，在T2WI上为低信号，FLAIR扫描上高信号，可因黑色素含量及分布不均而表现出高低混杂信号，增强扫描病变多强化。T1加权像上呈高信号的物质有：钆对比剂、血红蛋白降解产物、脂肪、高蛋白物质、黑色素和矿物质一J，因此若并发出血，信号更加混杂，增加诊断的难度。根据肿瘤黑色素的含量，颅内恶性黑色素瘤分为4种亚型，在MRI上显示出不同的影像学特点：①黑色素型，T1WI高信号，T2WI低信号，质子密度加权像等或高信号；②非黑色素型，T1wI低或等信号，T2WI和质子密度加权像等或高信号；③混合型，表现为一种混杂的特性；④出血型，表现为不同阶段的出血。黑色素型和出血型大约占了颅内恶性黑色素瘤的70％¨1。

1．4病理学及免疫性表现

病理学诊断是诊断恶性黑色素瘤的金标准。中枢神经系统肿瘤分类及分级 (WHO，2007)将原发性黑色素细胞病变分为：(D弥漫性黑色素细胞增生症；②黑色素细胞瘤；(爹恶性黑色素瘤；(梦脑膜黑色素瘤病。黑色素细胞瘤虽是良性肿瘤，但可以向恶性黑色素瘤转化。10。11 J。恶性黑色素瘤肉眼观察质软，可呈黑色、棕红色、蓝色或无色∞1，光镜下，恶性黑色素瘤由排列成疏松的巢状、束状或片状的纺锤形或上皮样细胞组成，恶性黑色素瘤有显著的细胞多形性和核异型性、高的核质比、高的细胞密度和有丝分裂率、高的MIB．1标记指数(平均 8．1％)、明确的浸润和凝固性坏死¨2。”1。

免疫组化方面，黑色素瘤的s．100、抗黑色素瘤抗体(HMB一45)、波形蛋白(vimentin，VIM)、Melan—A 为阳性。S．100是一种酸性钙结合蛋白，起源于胚胎外胚层神经嵴的肿瘤都可以表达S一100，敏感性较高。 HMB-45能够与前黑素小体球蛋白结合，与黑色素瘤特异性抗原和不完全黑色素瘤细胞反应，染色程度与分化程度相关，特异性较好。VIM是间叶细胞肿瘤的标记物。Melan．A亦称T细胞1识别的黑色素瘤抗原，主要用于恶性黑色素瘤和伴有黑色素细胞分化的肿瘤的诊断与鉴别。黑色素瘤不表达神经胶质纤维酸性蛋白、细胞角蛋白和上皮细胞膜抗原∞J。此外， VIM和细胞增殖核抗原(Ki-67)可以判断黑色素瘤的良恶性。

2诊断与鉴别诊断

因为临床症状不典型，MRI表现多样，术前诊断颅内原发性黑色素瘤很困难，误诊率极高，如伴有神经皮肤黑色素沉着症，或脑脊液检查发现黑色素或包含黑色素的细胞有助于诊断，确诊主要依据术后的病理结果¨o。

根据病史、症状体征、影像学特征与术后病理及免疫组化结果，颅内黑色素瘤可以与脑膜瘤、胶质瘤、神经鞘瘤、海绵状血管瘤及脊索瘤等鉴别。

颅内原发性恶性黑色素瘤需要与颅内转移性恶性黑色素瘤相鉴别。在病理形态学上，两者无法鉴别。Hayward提出了有助于颅内原发性黑色素瘤诊断的几个因素：

①中枢神经系统外没有恶性黑色素瘤；

②涉及软脑膜；

③髓内脊髓病变；

④脑积水；

⑤肿瘤位于垂体或松果体腺；

⑥单一的颅内病变E81。

1980 年Willis等提出了颅内原发性黑色素瘤的3个诊断条件：

①皮肤和眼球没有黑色素瘤；

②皮肤和眼球没有黑色素瘤切除史；

③内脏器官无黑色素瘤的转移‘1 3I。有报道称，对恶性黑色素瘤行H—MRS检查，原发性恶性黑色素瘤表现出胆碱复合物(Cho)升高， N一乙酰天门冬氨酸(NAA)降低，Cho／NAA比值升高。继发性恶性黑色素瘤，Cho峰升高不明显，NAA峰降低不明显。因此，推测H—MRS或许有助于鉴别原发性与继发性恶性黑色素瘤，但尚需大样本验证11 4|。

3治疗

手术治疗是患者的首选治疗方法。手术切除加术后放疗是其主要的治疗方法。治疗方式的选择要综合考虑肿瘤的位置、大小、数量，患者的症状及其身体状况等。

3．1手术治疗

如果单个原发病灶直径>3 em，表现为占位效应或出现脑脊液循环障碍，先行显微手术切除，术中尽量全切肿瘤，术后行立体定向放射治疗；如果病灶最大直径>3 cm，表现为占位效应或出现脑脊液循环障碍，先行显微手术切除，术中尽量全切肿瘤，术后行立体定向放射治疗；如果病灶最大直径<3 cm或病灶位置深，经立体定向活检确诊后再行放射治疗。病灶完全切除的患者的预后要好于部分切除的患者；接受显微手术加放疗的患者的预后要好于仅接受显微手术或放疗的患者，局部复发率和神经并发症的发生率都要降低∞j。

3．2放疗

颅内黑色素瘤的肿瘤细胞有很好的放射性损伤修复能力，传统采用全脑放射治疗，但易造成认知能力下降旧j。立体定向放射治疗对脑组织损伤小，局部复发率低，效果好于传统的全脑放射治疗，大剂量分次放射可以提高治疗效果’15I。全脑放射治疗加立体定向放射治疗的效果好于单独的全脑放射治疗或立体定向放射治疗。放疗后局部肿瘤的控制率超过80％L 3 J。

3．3化疗

替莫唑胺和福莫司汀具有烷基化细胞毒活性，可以穿过血脑屏障，它们与放疗结合对于胶质瘤以及脑转移性黑色素瘤的疗效已经被证实016]。

3．4免疫治疗

免疫制剂如白细胞介素2和干扰素因难以穿透过血脑屏障几乎无作用。易普利姆玛是一种抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4单克隆抗体，在一项Ⅱ期试验中对中枢神经系统黑色素瘤的有效率达到 16％。此外，MK．3475作为一种抗程序化死亡一1单克隆抗体对黑色素瘤治疗也有一定作用ⅢJ。

3．5靶向治疗

基因靶向治疗也是颅内恶性黑色素瘤的辅助治疗手段。超过50％的黑色素瘤存在 BRAF基因的突变，突变BRAF的抑制剂——达拉菲尼和维罗非尼在临床试验中显示出一定的治疗作用[17．1 8。

3．6其他治疗

水疱性口炎病毒(vesicular stomatitis virus，VSV)是一种溶瘤细胞的病毒，对干扰素信号通路缺陷的肿瘤有极强的亲和力，约50％的人类黑色素瘤存在这种缺陷。VSV可以感染并溶解大多数的黑色素瘤，其中BRAF突变的细胞极其敏感，而正常的黑色素细胞不受影响。实验证实经SCID小鼠尾静脉注入的VSV—rp30可以感染颅内的黑色素瘤。VSV 用于临床上的颅内黑色素瘤治疗还需要解决VSV的变异、高复制速率以及潜在的神经毒性等问题u9。。

4结语

颅内黑色素瘤的血运丰富，易侵犯血管并引起瘤内出血和广泛血行性播散转移，预后极差。颅内黑色素瘤的预后与有丝分裂的程度、软脑膜的播散、手术切除的程度以及肿瘤的部位有关¨j。单一的颅内原发性黑色素瘤的平均生存期为20．7个月，如果发生软脑膜播散平均生存期为6．7个月，而颅内转移性黑色素瘤生存期仅为3-6个月∞'8，20 J。因此区分原发性和转移性黑色素瘤对判断预后很重要，可以进行全身皮肤黏膜和眼睛检查、胸腹部CT平扫加增强以及全身PET检查等。

颅内原发性黑色素瘤发生颅外转移极其罕见，国外有病例报告称斜坡原发性恶性黑色素瘤发生了广泛的全身骨骼转移，也有报道称可以转移到肺、脾、胰腺和肾，说明了这种肿瘤严密随访的重要性。