9291耐药后的方案

9291用了一年半，现在有了耐药迹象，接下来怎么办，请各位老师指导。深表感谢

                               
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先做基因检测，再选治疗方案

                               
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AZD9291耐药最全应对(前面有个图发不上来）

1、耐药机制来源于egfr下游通路，比如ras-raf-mek-erk通路激活，导致9291耐药，考虑9291联合mek抑制剂 2、耐药机制来源于egfr下游通路，比如pi3k-AKT-Mtor通路激活，导致9291耐药，考虑9291联合mtor抑制剂 3、旁路激活，比如met的问题，met扩增和14外显子跳跃突变，考虑9291联合met抑制剂 4、egfr本身的问题： （1）确诊时属于egfr敏感突变（比如19缺失、21L858R）经过长期的易瑞沙特罗凯、9291的治疗，耐药后出现egfr、C797s，没有T790M，这时候考虑TKI的轮回，重新回到一代药 （2）确诊时属于egfr敏感突变（比如19缺失、21L858R）经过长期的易瑞沙特罗凯、9291的治疗，耐药后出现egfr、C797s、T790M，且T790M和C797S出现在同一染色体上，顺式结构，这时候靶向很难再继续，考虑化疗或者PD1 （3）确诊时属于egfr敏感突变（比如19缺失、21L858R）经过长期的易瑞沙特罗凯、9291的治疗，耐药后出现egfr、C797s、T790M，且T790M和C797S出现在同一染色体上，反式结构，这时候采用一代和三代联合控制，即9291联合易特 （4）确诊时属于egfr敏感突变（比如19缺失、21L858R）经过长期的易瑞沙特罗凯、9291的治疗，耐药后出现egfr拷贝数扩增，采用9291联合爱必拓的方案 （5）her2的问题，突变引起的耐药，考虑阿法替尼 5、其他少见通路的问题，突变或者扩增，根据基因检测结果针对性用药，或者化疗

9291联合MEK抑制剂克服C797S耐药

肺腺癌中EGFR基因突变更多的治疗措施是酪氨酸激酶抑制剂，也就是一代靶向药物易瑞沙，如果出现T790M突变则使用泰瑞沙（奥希替尼，AZD9291）。但是不可避免地，AZD9291也会耐药，而且目前来说耐药机制并不是很清楚。
一个很常见的耐药突变是C797S突变，据统计约有33-36%的突变频率。还有一种耐药突变是MET基因扩增等。但是对于使用Co1686的患者来说，出现C797S耐药突变的概率仅有3%，这说明第三代靶向药物耐药的机制非常复杂。
目前已经有很多的病友在思考和寻找一个答案：C797S和T790M 顺势构型导致的AZD9291耐药，究竟该怎么解。之前有研究说EAI045或AP26113与爱必妥联合在体外和体内证明了其疗效，当然还缺乏临床试验数据。
今天癌度给大家编译的一个最新文献则说，MEK抑制剂和AZD9291联合可以解决获得性耐药，现在我们来看看是怎么回事。
看懂这个文献机制，首先解释下面几点：
Bim基因上调表达，AZD9291诱导EGFR突变的癌细胞凋亡，这个过程需要经过一个Bim基因表达量上调，如果阻断Bim基因的上调，则AZD9291不能诱导肺癌EGFR突变的癌细胞凋亡了。
Mcl-1基因下调表达，AZD9291诱导EGFR敏感癌细胞凋亡，这个过程需要经历Mcl-1基因的下调，如果阻断这个基因的下调，也影响了AZD9291的活性。
EMK抑制剂，如司美替尼（AZD6244），曲美替尼（GSK1120212）可以在对AZD9291耐药的肺癌细胞里将Bim基因上调，将Mcl-1基因下调。也就是让耐药的细胞重新对靶向药物敏感和凋亡。
如上图所示，EGFR基因的驱动肿瘤增殖的信号，会经过RAS、RAF等一系列蛋白的传递，到Bim和Mcl-1上，然后再影响细胞的凋亡。所以上面蛋白之间的上调或下调究竟是怎么回事也无需彻底弄清楚，为何MEK这个靶点影响到ZD9291的获得性耐药上，只要知道从信号通路上这是有逻辑关系的即可。
如上图所示，单独使用AZD9291，或者MEK抑制剂（AZD6244或GSK212），都不能抑制癌细胞凋亡，而将这两种药物组合起来，就可以达到比较好的抑制效果，见上图红色方框的部分。
PC-9/3M是一种肿瘤细胞系，这个癌细胞系包含三种基因突变，分别是19外显子的敏感突变，T790M这一对一代TKI耐药的突变，还有C797S对三代耐药的突变。
如上图所示，如果是AZD9291和GSK212（曲美替尼），或者AZD9291和另外一种MEK抑制剂PD901联合，则肿瘤细胞系的凋亡比例就非常大。而如果是单独使用这两种药物的任何一种，都不能很好地达到促进肿瘤细胞凋亡的效果。
不只是体外试验，在体内试验中，通过老鼠模型，也证明了这两种药物的联合起到较好的对肿瘤的抑制效果。如下图所示。
如上图所示，HCC827/AR和PC-9/AR都是对AZD9291耐药的癌细胞系，其中HCC827可以检测到MET扩增和蛋白超活化，但是PC-9/AR细胞没有能检测到C797S，这两种癌细胞接种老鼠。
我们可以从上图看到，单独一种药物，老鼠的肿瘤都是很大，而如果把AZD9291和MEK抑制剂GSK212（曲美替尼）联合，则肿瘤病灶就变小了，起到了很好的抑制效果。这里需要注意，没有接种PC-9/3M细胞，这个细胞是带有C797S的，因此联合用药体外证明了促进肿瘤细胞凋亡的效果，但是老鼠模型体内试验没有做这个。
这篇文章癌度就给大家解读到这里，合并之前的两篇文章，目前在体外试验，老鼠模型中解决AZD9291耐药的用药策略有了三种。
EAI045与爱必妥联合使用。
AP26113与爱必妥联合使用。
AZD9291和MEK抑制剂（如司美替尼、曲美替尼联合使用）。

所有上面这些都是临床前的一些科学研究，这不表明可以这么用药，有些病友盲试过AZD9291和索拉菲尼（多吉美）的联合，多吉美这个药物是具有MEK靶点的，疗效方面目前还没有统计。关于AZD9291和MEK抑制剂的联合，是否真得可以解决三代靶向药物的耐药问题，尤其是棘手的C797S，这需要进一步的临床试验数据才能知晓。
当然我们假设对于AZD9291耐药，如果加上MEK抑制剂有效，可能也不是一劳永逸的，癌细胞总是可以找到耐药策略。因此如何在靶向药物敏感、耐药基因突变刚刚产生的时候，间隔或穿插其他治疗措施，避免耐药基因突变的过早产生和累积，最大化靶向药物的有效时间，可能才是最理想的。

senliang2016 发表于 2017-10-9 21:56
AZD9291耐药最全应对(前面有个图发不上来）

1、耐药机制来源于egfr下游通路，比如ras-raf-mek-erk通路激 ...

感谢您的指导，我也获益良多，现在家父易瑞沙耐药，9月复查发现脑转，其它未见进展，盲试9291后发现头晕症状减轻，但最近一周开始有憋气的情况。我怕是胸部原发进展了，请问这种情况下，我想再吃特罗凯冲击一下脑转灶点是否可行。指点。谢谢

senliang2016 发表于 2017-10-9 21:58
9291联合MEK抑制剂克服C797S耐药

肺腺癌中EGFR基因突变更多的治疗措施是酪氨酸激酶抑制剂，也就是一代 ...

您的文章我已经拜读，请问如果是这样是否需要进行一次抽血的基因检测，因为我父亲总觉得拿样本切白片都不准确，更何况抽血检测了，所以就没有进行过基因检测。如果按你所说，那么在易瑞沙耐药趋势出现后，就应该不要直接换药，而是进行基因检测？其实我父亲是在8月份陆续出现了幻视、畏光的症状后我们觉得有转移的可能，进行了复查，在复查中发现除了脑转移、其它胸部原发位、骨、淋巴等控制的还可以，因此在主治医的建议下，考虑换成了9291盲试至今大概25天。开始的15天症状有所缓解，但是最近这5天陆续出现了头部怕风、怕强光、憋气的症状。我怀疑易瑞沙停药后，原发等位置在9291的控制下没有效果，因此出现了反弹。烦请你看看，我的考虑方向是否应该再吃回特罗凯，因为特罗凯入脑强一些。谢谢

senliang2016 发表于 2017-10-9 21:56

                               
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AZD9291耐药最全应对(前面有个图发不上来）

1、耐药机制来源于egfr下游通路，比如ras-raf-mek-erk通路激 ...

学习了，谢谢。

申请盖章 发表于 2017-10-9 23:34
感谢您的指导，我也获益良多，现在家父易瑞沙耐药，9月复查发现脑转，其它未见进展，盲试9291后发现头晕 ...

对于出现憋气现象，请速检查，排除间质性肺炎。如是，则永久停止9291。