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Tracking the genomic evolution of esophageal adenocarcinoma through neoadjuvant chemotherapy
6 K$ W& @" [$ {: ]Cancer Discov. Aug 2015
: G) B' T$ Y0 s: g- [( \9 g$ x摘要
( ^" q: Q* q" V5 B$ `8 k! g1.文章展示了食管腺癌（EAC）的进化频谱，表现为复杂的驱动突变、平行进化以及基因组加倍 1 j: v3 W* }4 }# ~) |
2.阐明异质程度与新辅助治疗（NAC）疗效的相关性：异质性低的宿主，NAC疗效更好
, w/ |, @; d5 G8 Q3.多部位测序（M-seq）显示：CTT区域的T>G突变随着肿瘤进化显著减少；含铂的NAC会增加CpC区域的C>A突变 0 A6 s0 {- I9 j) _
4.基因组不稳定性是EAC进化的早期事件，会导致化疗过程中产生可靶向的原癌基因扩增，为未来的治疗方案提供理论基础
; |* {" H6 B6 W7 I4 `1 [5 P0 e背景 1 Y& G9 E. K$ z
1.食管癌预后不良，过去20年EAC在西方国家的患病率显著上升
& |+ q& ?% q/ S/ n2.手术前NAC治疗能够改善患者预后，但是50-60%的肿瘤对治疗耐药 * d1 Q5 T/ v# N- r3 y3 P- G
3.对单个肿瘤多部位的M-seq数据进行进化分析，可以区分存在于所有部位的早期突变
' |; ]. Q `6 e, B3 Y) Y4 N
6 F5 y" ^( e( e4 ^2 V
Multi-tumor regions ! t V* [1 C$ Z; g
方法$ L" A( X. f: u$ d7 u% t$ {
9 a" `# I4 Q+ T" W7 O结果——体细胞突变的瘤内异质性% {% m/ @, R' [4 `; @: P
以EAC005患者为例
- L' }( W- A) c( P0 `( n2 x5 `- o对NAC前后的突变频谱进行进化分析（parsimony ratchet method），可将突变分为四类：
7 P" m* Z) ?$ f, Q/ e1 P1.主干（蓝色，ubiquitous）突变：存在于肿瘤组织的所有部位
' a" T1 E! f* p# g+ C' t2.共享（橙色）突变：存在于1个以上的部位中
7 k) C/ _" N2 r/ F3.NAC前的独有（红色）突变：仅存在NAC前的1个部位
G2 }( H& K F% I* p8 a0 N4.NAC后的独有（绿色）突变：仅存在NAC后的1个部位
; @7 V2 `) ` j' o+ s& ]8 O/ m) S后三类均属heterogenous突变
( j' F) p" P$ }
5 j2 \: D4 v1 q$ k1 ]/ G
其余7例患者的进化分析
6 }9 G- m Q( ^* F: `" M6 M
) c' d( V! D$ G
异质程度与新辅助治疗（NAC）的疗效相关：化疗前异质性越低的宿主，NAC疗效越好。 2 G$ Q4 J) |( ]. G
2 V4 N/ ?3 K6 D5 f' \
为了定量分析肿瘤细胞中的SNVs，作者整合了三个变量（拷贝数，VAF和肿瘤负荷）来计算Cancer Cell Fraction (CCF)，并且将SNV进行聚类。
" I6 \. q: _5 o6 @& j
) N$ C+ M0 @2 q8 [1 F3 \/ T
结果显示： 5 N: [8 h- D% v
1.单一部位取材不能准确分析克隆频谱，因为一些热点突变仅存在于某个部位且显示出高CCF，如EAC001患者中的SLC39A12 pA44E突变 1 y+ S( ~- q9 f1 ?: u
2.通过不同部位的共享突变位点个数，可以判断部位间的空间距离，如EAC001患者的R2离R1比R4更近 7 o5 }# d+ u5 |7 V! h
# ?! ^- Y$ r9 O0 gM-seq结果还显示EAC样本中还存在大量的拷贝数变异
% v! z& X# w. h* u. J+ \5 j0 w5 z1.超过40%的变异来自于扩增（A），说明基因组扩增是肿瘤进化的早期事件
7 s/ ?( J O7 ]. }/ h; O# T- a2.通过与TCGA中ESCA的数据进行比对，发现有15个片段在至少一个肿瘤中存在扩增。这些片段大多对应可作为靶点的原癌基因。 % V: M" ~3 U% H' e; d
结果——突变频谱的时空解析
1 z, C( X) C5 l0 L8 z. q, c
( c0 d* C9 \6 N6 x
Trunk代表早期突变；Branch代表晚期突变
6 w0 c% Q1 F6 ^0 Q/ R结果显示： T>G突变随着肿瘤进化显著减少 9 S3 W+ I4 c7 n4 ]& U( t
4 u. F+ K3 h* A. [$ [接受含铂药物的NAC治疗会产生特异的分子标签， C>A突变增多
; R/ T3 B- o6 S. A& `/ {
1 F$ |# O" U f2 e) e# [! ~! {+ h( R
本文从时间（新辅助前后）和空间（多部位测序）两个维度对食管癌的分子进化图谱进行了阐述和解析。 7 A0 P, d2 V/ R- m6 `6 i
讨论( f; p Y: M9 ?* i# A: I7 X
1.EAC的单样本检测会低估肿瘤异质性和突变负荷。虽然M-seq检测到的总突变中位数远高于单个部位检出的突变，但仍然只检到肿瘤的局部
3 C* o- F$ t4 M! k& D1 d1 n2.基因组扩增和TP53、CDKN2A等抑癌基因的突变是EAC的驱动事件
5 o6 C3 ]5 x& {& [) T/ h5 x3.原癌基因的扩增普遍存在且不受含铂药物的干扰，但有可能成为新药物靶点 3 I8 l# j [1 G7 q b
4.NAC的纵向实验可能进一步解析瘤内异质性与细胞毒反应及复发的关系，用来预判治疗耐药以降低治疗的医源性影响 % J! M6 @& ~( h( T$ I% Y
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