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本帖最后由 健康即是佛 于 2017-2-13 09:14 编辑 ) u7 w% [" ~; A6 j
" f5 X) z7 ]3 U& H6 `+ e+ YT-CellTransfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer NEnglJ Med, Dec 8, 2016;375:2255-62. IF: 59.558
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摘要 本研究从转移性结直肠癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltratinglymphocytes,TILs)中,分离得到对KRAS G12D突变产生响应的CD8+T细胞多克隆。该CD8+T细胞多克隆包含有4种靶向KRAS G12D突变的T细胞亚型,全部具有HLA-C*08:02限制性,将1.11×1011个此种T细胞回输后,患者体内7个肺部转移灶全部发生消退。但是,其中一个转移灶在治疗后9个月进展,实施了手术切除;经全外显子和转录组测序发现该转移灶6号染色体发生单倍体缺失,正是编码HLA-C*08:02型 MHC I类分子的区域。 而HLA-C*08:02型MHC I类分子的缺失,为肿瘤免疫逃逸提供了一条直接的途径。总结:对于表达KRAS G12D突变和HLA-C*08:02的肿瘤,回输靶向突变型KRAS的CD8+ T细胞可以有效地治疗肿瘤。 亮点 从TILs中分离得到特异性地靶向KRAS G12D突变的CD8+ T细胞多克隆,并利用TCR免疫组库技术对效应T细胞克隆的进行监测和追踪。 意义 首次靶向KRAS突变、成功地实施过继性细胞转移治疗,并取得很好的疗效,使得无药可用的KRAS突变有药可救。 背景 1.过继性细胞治疗在临床应用的前景很好,其中最为关键的是T细胞能否响应肿瘤突变产生的新抗原决定表位(neoepitope),决定了患者免疫能否从细胞免疫治疗(甚至免疫检查点抑制剂治疗)中受益。 2.KRAS突变:癌基因KRAS的突变频率很高,并且发挥促进肿瘤发生发展的作用;其中大部分是热点驱动突变,如12、13、61号密码子,12号密码子突变频率最高,为G到D的转变,称之为KRAS G12D。KRAS G12D是消化道肿瘤中最高频的突变,约45%的胰腺癌和13%的结直肠癌中存在。
1 s, T+ \/ k* J9 p8 l" S6 W6 n 3.经数十年的研究,目前仍然没有药物或疫苗能够有效地靶向人类KRAS突变。 Case report 患者: 50岁,女性,转移性结直肠癌 治疗方案: •细胞回输前,接受非清髓性淋巴细胞清除化疗方案:环磷酰胺60mg/kg体重,2天;随后氟达拉滨25mg/m2体表面积,5天。 •患者接受单次回输1.48×1011 个体外扩增的TILs,其中包含约75% CD8+T细胞1.11×1011 个对KRAS G12D突变有响应,未检测到对患者其它突变的响应。该细胞制品的主体产生多种效应细胞因子(INFγ、TNF、IL-2),并表现出细胞杀伤能力(图A)。 •细胞回输治疗后,患者接受5次的IL-2输入 (720,000IU/kg体重)。 治疗效果:治疗后40天第1次随访时,7个肺转移灶均消退;维持9个月部分有效(PR)后,有1个转移灶发生进展(lesion 3);经手术切除,患者目前已持续4个月临床无病状态。
; B: n" p9 H, F' z k: H细胞制备——分离TILs中识别KRAS突变的T细胞 & i% h- x8 B- Y9 _" z
鉴定出对KRAS G12D响应的TILs——TIL#6,将其在体外扩增2周后,用于回输治疗。
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TCR组库检测——体内追踪KRAS突变特异性T细胞克隆 1. 从扩增前的TIL #6中,分离出占主体地位的KRAS G12D特异性T细胞克隆——TRBV5-6(A)克隆。 2.从回输后40天的患者外周血中,分离出2种的KRAS G12D特异性T细胞克隆——TRBV5-6(B)和TRBV5-6(C) 。 3.从TIL #5中,分离出另一个KRAS G12D特异性T细胞克隆——TRBV10-2克隆 转自吉因加科技微信订阅号
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