中国科学家发表癌症免疫治疗新方法：调节胆固醇！

【中国科学家Nature发表癌症免疫治疗新方法：调节胆固醇】国际顶尖学术期刊《自然》Nature于3月17日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室/国家蛋白质科学中心（上海）许琛琦研究组和分子生物学国家重点实验室李伯良研究组的合作研究成果：“通过调节胆固醇代谢增强CD8+ T细胞的抗肿瘤反应” (Potentiatingthe antitumour response of CD8+T cells by modulating cholesterol metabolis)。
该成果发现调节胆固醇代谢可以调控T细胞的抗肿瘤活性，鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体，为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。该研究报告了一个新的机制：小鼠CD8+ T细胞的抗肿瘤反应可以通过调节胆固醇代谢增强。胆固醇是细胞脂质的重要组成部分，之前的研究已经证明它在T细胞受体聚类和T细胞免疫突触中是必须的。

文章首先研究了在激活后CD8+ T细胞胆固醇代谢的重编程，整个细胞和胞膜的胆固醇水平在活化的CD8+ T细胞都增加了。编码胆固醇合成和转运关键基因的mRNA水平上调，那些关于胆固醇输出的下调。研究也检测了胆固醇酯化的关键酶Acat1和Acat2两个关键基因。这两个基因的作用是将自由的胆固醇转化成胆固醇酯以储存。CD8+ T细胞活化时Acat1明显上调，Acat2先下降再上调。通过Acat1/ Acat2的抑制剂CP-113818或者Acat1的特殊抑制剂K604抑制胆固醇酯化将导致CD8+效应功能增强和增殖提高，但CD4+ T细胞却不是的。

接下来研究者通过条件性的敲除T细胞中的Acat1基因来检测是否ACAT1缺陷能够导致更好的免疫抗肿瘤效果。在基因敲除的小鼠模型中，ACAT1缺陷的CD8+ T细胞比野生型CD8+ T细胞有着更高的活性。研究人员运用皮肤癌和肺癌模式检测了ACAT1缺陷的CD8+ T细胞的抗癌效果，结果表明小鼠的肿瘤体积更小并有更长的存活时间。肿瘤的T细胞移植治疗。也显示了ACAT1缺陷的CD8+ T细胞更强的抗肿瘤性。

ACAT1缺陷的CD8+ T细胞膜表面的胆固醇水平要比野生型高很多。可能导致更强的T细胞受体信号，促进T细胞活化和增殖。研究发现ACAT1缺陷不仅导致更少的胆固醇转化成胆固醇酯，而且导致更多的胆固醇的生物合成，所以导致更高的胆固醇水平，使T细胞受体聚类增加和更有效的免疫突触形成。


ACAT1抑制剂药物能抗癌


最后研究人员用药物检测了ACAT1是否是癌症免疫治疗的合适靶点。通过选择在之前用于治疗动脉粥样硬化的临床试验和阿尔兹海默症的动物模型中显示出良好的安全性的ACAT1抑制剂，比如阿伐麦布（Avasimibe）可以提高小鼠CD8+ T细胞的效应功能，在小鼠中治疗黑色素瘤，观察到很好的抗肿瘤作用。

辉瑞公司开发的阿伐麦布，用于治疗早期的动脉粥样硬化，其治疗癌症的创新应用还是首次被发现。研究进一步发现联合阿伐麦布加抗PD-1抗体的治疗在控制肿瘤进展和增加生存率中表现出比单一的疗法疗效更好。阿伐麦布和抗PD-1抗体通过不同的途径增加癌症免疫治疗的效果。除了黑色素瘤，阿伐麦布在肺癌模型中抗肿瘤效果也很好。

ACAT1，既定的目标为动脉粥样硬化，也因此成为癌症免疫治疗的潜在靶点。该研究为癌症免疫治疗提供了新的思路和方法。但细胞中的胆固醇含量和血液中的还是不同的，读者切记不可因为希望达到抗癌目的，食用高胆固醇食物。要准确地提高T细胞胆固醇含量还是要靠药物。

pd1免疫治疗交流：141093478

不知哪位大侠对阿伐麦布比较了解？怎样购及怎样用？因pd1效果不理想