9291耐药后的选择 0332991

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本帖最后由我爱我的妈妈于 2016-5-26 21:46 编辑

我的微信是 512382351 希望大家多交流互相学习

  在一个咚咚肿瘤科部落学习到的，在这里分享一下，希望能帮助到大家。

Palbocicib[PD-0332991]是一种高度选择性的CDK4 /6抑制剂，IC50为11nM/16nM,对CDK1/2/5，EGFR,FGFR,PDGFR.insR等
没有抑制活性。PD0332991作用于MDA-MB-435乳腺细胞，有效降低Rb在Ser780和Ser795位点磷酸化，IC50分别为66nM和
63nM.pd033299通过抑制细胞进入S期，有效抑制细胞生长，抑制DNA复制。PD0332991抑制胸甘渗透进Rb阳性人类乳腺癌
【如MDA-MB-435，MCF-7],结肠癌【H1299】和肺癌【Colo-205]以及白血病【CRRF-CEM和562】的DNA中，IC50值为0.04
---0.17uM.
PD0332991显著增强MDA-MB-453在G1的百分比。PD0332991作用CD138原发性骨髓瘤细胞，初级非转化的B细胞系，抑制
Rb磷酸化，IC50分别为小0.1uM,0.05uM,和60-70nM.PD0332991作用于CD138原发性骨髓瘤和初级非转化的B细胞，诱导细胞
停滞在G1期内。
辉瑞对于该实验药物做出这种考虑，主要是基于上个月公布的一项中期研究结果，研究结果显示，该药物可以大幅延长患者的
无进展生存期。Y
Palbocilib[PD0332991]Isethionate是一种高度选择性的CDK4/6抑制剂，辉瑞今天宣布其CDK4/6抑制剂Palbocilib作为一线药物
治疗ER阳性。HER2阴性乳腺癌这个适应症获FDA突破性药物地位。这样其上市路上几乎没有什么路障、Palbocilib的年峰值预计
在30--60亿美元。
辉瑞近些年鲜有重要产品上市，需要Palbocilib这样的重磅药物。
  在一个叫做PALOMA--1的二期实验中，Palbocilib和曲唑联合用药和后者的单独药相比，用于治疗ER阳性、HER2阴性、局部
晚期或转移性乳腺癌患者，中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长到26.1个月，但中期分析显示总生存率并未改善。2013
年2月辉瑞开展额一个共450人，叫做PAKIA--3三期临床试验、2013年9月辉瑞又开始了一个417人参与的叫做PALOMA-2的三期临床
实验，评价Palbocilib和氟维司群【fulvestrant]联合用相比后者单独用药的疗效和安全性、这两个实验需要2.3年才能结束、
CDK4 /6是细胞分裂周期的中药调节蛋白。诱发细胞从G1到S阶段的转化。抑制这两个应该阻断细胞的继续分裂，但实际上CDK4 /6
不仅能叫停细胞分裂，甚至可以杀死已有的癌细胞，临床上已经观测到淋巴癌肺癌  和乳腺癌病人使用CDK4 /6抑制剂后肿瘤
缩小，这是立项当初没有遇到的附加治疗价值。礼来和诺华的同类药物预计在2016-2017年左右有望上市。CDK4 /6抑制除了乳腺癌
至少还在5种其它肿瘤已有一些积极的结果、
像Palbocilib这样光谱的抗癌药按理说应该得到最快的开发，但Palbocilib开发过程十分曲折，反应了现在创新药物研发过程中的种种
不确定因素对一个项目的影响
Palbocilib最早由PARK-Davis的科学家于2011年合成，但当时已经有一些CDK抑制剂选择性不好，所以毒性很大，有的不能达到治疗
计量。Palbocilib选择性良好，但由于其他所谓CDK4 /6抑制剂在临床的不良记录令PARK-Davis对此产品没有太大兴趣。正赶上那时候
辉瑞收购了PARK-Davis但辉瑞的主要兴趣是立普妥。对Palbocilib根本没太关注，。2002年辉瑞又收购了Phamacia,这回竞争临床开发资源
的产品更多了。

PD-0332991 4/6抑制剂，临床用量125毫克每天。50毫克每天有人启用  要加内分泌药依西美坦或来曲唑，吃三周停一周  28天一个周期
副作用  白血球下降血小板下降  副作用有点接近于化疗药。