阿司匹林与结直肠癌化学预防

作为目前临床上应用最广泛的药物之一，阿司匹林具有解热镇痛、心血管保护等作用。数十年来的研究发现，阿司匹林在癌症，尤其是结直肠癌的预防上前景巨大。
在过去的数十年间，众多基础研究、临床试验以及流行病学调查等纷纷发现，阿司匹林或许是结直肠癌化学预防最有希望的药物。美国预防医学工作组（USPSTF）于2015年推荐，对于50-69岁伴明确心血管风险患者，可长期服用低剂量阿司匹林以预防结直肠癌。但工作组同时指出，长期服用阿司匹林可潜在导致一系列不良反应。
+ V3 J0 f0 ~& F阿司匹林与结直肠癌研究的大事记
1899乙酰水杨酸被命名为阿司匹林。
1971 Vane等阐明阿司匹林的药理作用与前列腺素有关。1982 Vane荣获诺贝尔奖。
4 ~% A" q5 a" y+ f* R1988 一项病例对照研究首次发现，服用阿司匹林与结直肠癌发病风险降低之间存在相关性。1991 II期癌症预防研究（CPS-II）项目发现，服用阿司匹林与结直肠癌死亡率降低之间存在相关性。
+ F& R* c" A/ a1994 健康专业人士随访研究（HPFS）项目发现，服用阿司匹林与结直肠癌症和结直肠腺瘤发病风险降低之间存在相关性。
1995 护士健康研究（NHS）项目发现，服用阿司匹林10年以上与结直肠癌风险降低存在相关性。
1998 内科医生健康研究（PHS）项目发现，隔天服用阿司匹林与结直肠癌发病风险之间并没有相关性。
2007 服用阿司匹林与前列腺素氧化环化酶2（PTGS2）过表达的肿瘤发病风险降低之间存在相关性。
4 G! ]* ?2 W  C, Q3 }& R. N8 C2010 一项关于心血管疾病随机对照试验的长期随访及Meta分析发现，服用阿司匹林与降低结直肠癌发病风险之间存在相关性。2011 服用阿司匹林与血液中可溶性TNF受体2（sTNFR2）高水平女性结直肠癌发病风险降低之间存在相关性。
% @+ M) k, L/ m2012 服用阿司匹林与PIK3CA突变的癌症患者死亡率降低之间存在相关性。Thun等人证实，血小板抑制是低剂量阿司匹林抗癌作用的机理。
2013 通过对结直肠癌细胞8q24染色体遗传变异的研究发现，服用阿司匹林与结直肠癌发病风险降低之间存在相关性。
一项随访为期18年的女性健康随机对照研究发现，隔天服用低剂量阿司匹林者结直肠癌发病风险降低。
2014 服用阿司匹林与下列存在相关性：1.正常黏膜组织中高表达15-羟基前列腺素脱氢酶（HPGD）者结直肠癌发病风险降低；2.尿液中前列腺素E2的主要代谢产物（PGE-M）偏高者腺瘤发病风险降低。
, }1 w+ X7 M4 v5 n4 L+ i' E, t" R; T2015 在所有癌症和心血管疾病预防上，研究人员拟建立了一套服用阿司匹林的风险-获益档案。
根据心血管疾病风险档案，USPSTF推荐年龄50-69岁这服用低剂量阿司匹林以化学预防结直肠癌。
全基因组扫描分析证实，rs2965667和rs16973225在服用阿司匹林或其他非甾体抗炎药和结直肠癌发病风险之间起到了重要作用。
0 v9 q4 V' |/ J服用阿司匹林的常见不良反应
, U/ M6 ]# i6 L5 J" Z基于目前文献报道，最常见的不良反应为非特异性消化道症状，包括腹痛、消化不良、恶心呕吐，而最常见的严重不良反应为消化道出血，偶见颅内出血。出血不良反应与服药剂量和患者年龄有关。为了避免出血，临床上可采取同时服用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂。
患者出现下列情况时，则不推荐服用阿司匹林，如阿司匹林过敏或不耐受；活动性胃十二指肠溃疡；合并出血性疾病；近期消化道或颅内出血史；肾功能不全；严重肝脏疾病；血小板水平偏低或血小板减少。
  S; n2 i  y7 k: F3 @此外，抗凝血药或非甾体抗炎药者联用阿司匹林时，会增加出血不良反应的风险和严重性，因此不建议近期服用上述药物的患者同时服用阿司匹林。
- D$ t/ O- H1 c  x0 B阿司匹林化学预防结直肠癌的机制假设
根据当下的研究成果，阿司匹林的化学抗癌作用与多项相关机制有关，包括上皮细胞内前列腺素的合成和代谢，抑制WNT/β-catenin信号通路，以及血小板功能和宿主免疫应答失活。尽管高剂量可直接抑制前列腺素氧化环化酶2，阿司匹林可有效抑制花生四烯酸转化为前列腺素E2（PGE2），而PGE2可通过旁分泌激活细胞膜EP2，进而激活WNT/β-catenin信号通路。
此外，PGE2可以激活cAMP和蛋白激酶A（PKA）通路。更进一步，阿司匹林可通过抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）而抑制β-catenin。在结直肠肿瘤发生进程中，PTGS2和β-catenin通常表达上调，引起细胞增殖、生长。一旦在细胞核内，β-catenin与转录因子7类似物2（TCF7L2）形成转录激活复合体，激活效应基因，如MYC和PRARD。
3 O* ^( u) P9 n0 i7 _单核苷酸多态性（SNP）rs6983267基因突变或可修复β-catenin-TCF7L2复合体与转录目标之间的绑定。通过抑制PTGS1，可以调节抗血小板作用与低剂量阿司匹林之间的关系。而阿司匹林具有的抗血小板和抗炎双重作用，可有效预防炎症相关性肿瘤发生进程，尤其是在外周循环系统中炎症因子偏高的个体中。
. L5 ~" u: Y. }0 f( Z总结
近期的临床研究推荐阿司匹林用于结直肠癌化学预防，而且研究结果初步揭示了阿司匹林预防结直肠癌的基本机制，涉及了多项细胞信号通路，其中较为认可的是，阿司匹林通过直接抑制内皮细胞或血小板旁分泌作用抑制PTGS1调节TXA2合成，抑制PTGS调节花生四烯酸向PGE2转化进程。此外，阿司匹林还可通过直接或通过下调PGE2，抑制WNT信号通路。
上述机制相关的基因学、组织学、血浆和尿液中生物标志物或可成为评估长期服用阿司匹林是否获益大于风险的重要指标。尽管前景光明，但相关生物标志物采纳以及收集的几项检测特征，包括特异性、敏感性、便捷性，是重要的考量指标。
% w4 h  o% f9 R" [! X例如，基于尿液和血液的生物标志物在临床上较为常用，但针对肿瘤的MICI或PGE-M等生物标志物检测特异性并不理想，容易与其他炎症状态所混淆。组织学生物标志物，如HPGD，或可比基于血液和尿液的生物标志物的特异性高，但检测方法通常为有创操作，不建议作为初级预防使用。
6 v4 C- H5 x* `0 e- N最后，基因学生物标志物的敏感性和特异性大多基于种群基因多态性的等位基因频率，在临床试验中易于实施。因此，后续研究将聚焦于发现可靠有效的生物标志物，并探究其他新的相关细胞通路。
为了实现这一目标，近期启动了ASPIRED试验项目。纳入的受试者均近期接受腺瘤切除术，并随机双盲分为接受阿司匹林81mg/d、325mg/d或安慰剂，为期8周。收集受试者服药前后的血液、尿液、结直肠活检、唾液、粪便等样本，检测其中癌症相关的生物标志物，以评估阿司匹林的防癌效果。其他尚在进行中的随机对照试验还包括，评估服用阿司匹林患者的心血管不良反应事件，比较阿司匹林与鱼油的效果差异等。
. @9 a  G3 G* }总的来说，USPSTF推荐阿司匹林用于化学预防结直肠癌，开启了一个新的时代，激发了科研人员对阿司匹林预防癌症的机制研究，推动了癌症预防精准医疗的不断进步，从而使越来越多的人群从中获益。

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