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什么是EGFR-TKI?
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EGFR-TKI是表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的缩写,也是目前用得最多的靶向药物。1 w- a5 ?9 A s" [9 Y* O
目前有3代EGFR-TKI得到了FDA的批准在临床使用,他们分别是:
`2 A g4 z" x+ s第一代EGFR-TKI:厄洛替尼/吉非替尼
* O& z/ x- X* z第二代EGFR-TKI:阿法替尼
! ]. W0 N9 @. F5 ? \9 F& K第三代EGFR-TKI:AZD9291(2015年11月13日批准,英文名是osimertinib,暂时还没有中文名)
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第一代,第二代,第三代EGFR-TKI各有什么区别?
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第一代EGFR-TKI:厄洛替尼/吉非替尼是一种选择性EGFR抑制剂3 @$ L6 v2 G \. ]4 L
第二代EGFR-TKI:阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂,除了EGFR,还可以抑制HER2和HER4。6 t4 G8 F3 X5 [% t M# K( R, B
第三代EGFR-TKI:AZD9291对于因为出现EGFR T790M耐药突变的第一代/第二代EGFR-TKI治疗失败的患者良好疗效。
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所有的非小细胞肺癌患者都适合用EGFR-TKI吗?$ Y7 }+ _0 J; f) q) v% a0 s' ^4 n
4 Z- M) S9 p5 M8 d! ^不是的。指南指出,接受EGFR-TKI治疗的患者在治疗前需做EGFR基因检测。2 x1 m0 R X$ P" z# M! o3 ~6 v
因为只有EGFR阳性患者才能从中受益,如果没有EGFR阳性突变,用EGFR-TKI的效果反而不如化疗。所谓的EGFR阳性患者就是指发现有EGFR-TKI敏感突变。这些敏感突变,大多集中在EGFR基因的关键部位——酪氨酸激酶区。这个区域按照基因结构命名,刚好是基因的第18,19,20,21外显子,所以,临床上常用E18,E19,E20,E21的突变来表示这些敏感突变。但同是E19突变,或E20突变也还可以分为好多种。比如E19最常见的是LREA的缺失(占所有对EGFR-TKI敏感的突变的大约45%),这个是敏感突变,而同样位于E19的D761Y则是耐药突变。同理, E20的T790M是一个耐药突变(占所有对EGFR-TKI耐药突变的50%以上),而同样位于E20上的V765A则是一个敏感突变。/ |3 g6 g y0 }3 S+ M. k6 e
3 `# I2 ^6 M1 h I3 W为什么会有敏感突变和耐药突变的区别呢?7 `! f* i' P3 P; V9 J) C/ q
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通常情况下,敏感突变使得EGFR活性增加,肿瘤细胞依赖活跃的EGFR进行快速分裂生长,所以使用EGFR-TKI抑制EGFR的活性,可以快速有效控制肿瘤生长。. K; `! ?# R( A) z5 y
那些耐药突变可以通过:( e8 e F8 c ~1 v+ w1 ?/ K
1. 影响EGFR-TKI与EGFR的结合(T790M)而使得药物没有办法发挥作用。
. @. s/ A0 B" s. U, y2. 影响EGFR通路下游的效应因子(如KRAS活化),使得即使上游的EGFR被抑制了也不影响最终的结果,因为突变型KRAS基因编码的异常蛋白仍可以促进肿瘤细胞的生长和扩散。: Z" W! Z! v% `# b- R9 @
3. 影响EGFR通路并行的信号通路,如HER2扩增,这种旁路激活避开了EGFR被抑制带来的肿瘤杀伤效果。. O1 w0 |, j2 l5 I* W! f: {
4. 其它目前尚不明确的原因,比如其它基因产生了突变,比如敏感肿瘤细胞被杀灭之后剩下不敏感肿瘤细胞的扩增等等。
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怎么判断是否产生了耐药?
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; c& I$ m/ |6 E. Y( C3 z9 ZEGFR-TKI治疗后平均9个月左右即会出现耐药迹象,我们可以简单化地用疗效和时间的折线图来比喻。一般情况下,针对治疗有效的病人,使用EGFR-TKI的前三个月,病人感觉症状改善,精神面貌也会随之改善。用药3个月后,进入一个平台期,这段时间使用EGFR-TKI还是有效,“不好也不坏”,肿瘤缩小不再明显,也不变大,也没有转移,病情相对稳。平台期过后,就进入逐渐耐药期了,耐药是逐渐开始的,也需要一个时间过程,这段时间叫不完全耐药期。不完全耐药期后就进入完全耐药期了,就完全没有疗效了。2 e; n3 I& B2 `
临床上这种耐药迹象在大多数情况下,可以从患者的ctDNA中反应出来,我们也可以通过检测ctDNA的耐药突变的出现及含量,一举两得地判断是否耐药,以及该采用怎样的应对策略。
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9 H2 m: p' E# W) ^怎么对付耐药?$ Q8 Y$ X! Q/ }
& X- x/ f; w/ O5 _. P9 A2 t在服用EGFR-TKI绝大多数人把焦点投到耐药后怎么办。然而完全耐药后补救的办法其实很少,临床疗效还得不到肯定或是较差。那么我们是不是更应该关注在EGFR-TKI有效后,在其还没完全耐药前有什么方案可以延迟耐药时间,或者找到一种替代疗法呢?换言之,当进入不完全耐药期,我们就要引起注意了,及早地采取措施,积极地治疗,控制病情的进展。很多研究都已经证实,ctDNA检测可以灵敏地发现耐药迹象,并有可能同步给出该采用怎样的应对策略。
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( @ ~+ O0 j' ]9 ~& r4 I是不是第一代用完用第二代,然后再用第三代?& {- d# \8 X, Q* V; W
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不是的。因为第一代,第二代和第三代EGFR-TKI有共同的靶点,也各有不同的优势,需要根据实际的肿瘤突变情况进行选择。# n" G8 N3 y h7 Q( r; ]
比如,因为出现HER2扩增导致的EGFR-TKI耐药,可能换用第二代药物阿法替尼效果会很好,但如果是因为KRAS突变导致的耐药,通常第二代,第三代的EGFR-TKI都不会有好的效果。目前关于KRAS抑制剂药物安卓健的II期临床研究也正在进行中,安卓健作为全球针对RAS基因唯一在研靶向药物,该试验吸引了全球医学界的关注。
- {" h1 r( \# ~+ Z0 a当然,如果是因为出现了EGFR T790M突变导致的耐药,则第三代EGFR-TKI,AZD9291会有很好的疗效。4 W( _- R2 _" R0 ?% ^' Y
这些判断和选择,都需要通过基因检测才能进行。3 c: g8 S& J2 V; ?5 @3 k
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共17条精彩回复,最后回复于 2019-4-6 21:14
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[LV.10]至尊爱粉
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m& C- V# w% v$ q. q不客气,希望能对大家有用 |
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peapod :您好!您介绍的材料简明易懂,明白了不少道理,感谢!能否介绍文章出处?什么是安卓健? |
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此文转自“吉因加”的微信公众号,是他们的原创文章。/ `7 L; x! ]- o! d, t% B
安卓健是由台湾国鼎研发的美国FDA候选抗癌新药。安卓健是多通道多靶点分子靶向药物。一方面,安卓健通过抑制癌细胞增殖上游因子RAS激酶,从而抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接从源头上抑制癌细胞的生长。同时,安卓健通过抑制原癌基因K-RAS的活性,进而影响其下游讯息传递因子,包括抑制PI3K的表现量和降低AKT(丝/苏氨酸蛋白激酶)的磷酸化程度,以及活化AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)促使TSC1、TSC2(全能干细胞)结合更加紧密,从而大大降低mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的活性,开启癌细胞的自噬作用机制。另一方面,安卓健可以通过抑制EGFR(表皮生长因子受体)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)、PDGFR(血小板衍生生长因子受体),抑制新生血管的形成和切断癌细胞的营养供应,达到抑制癌细胞增殖和转移的目的。 |
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peapod :很好!谢谢!你介绍的几篇文章我都看了,既前沿又简单明了。很欢迎!很受益!很关注你发表的东西。为了大家,您辛苦了。 |
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提醒一下各位病友及家属,安卓健不是药,目前国内有成品销售,属于食品保健系列,厂家为台湾企业,价格定的奇高,也模仿其它靶向药的销售模式进行满几个月后赠送活动,解释权完全归厂家,不具备任何官方或行业权威组织的监督,大家购买前需慎重考虑。3 Y7 D8 M0 y4 Y* ~
我妈妈当初刚查出肺癌时我也上网搜索到有关安卓健的信息,并去其号称是大陆唯一代理商处咨询过,在浦东张江科技园,一家注册资金仅为50万元的小公司,销售人员极力推荐我立即购买,把这个药吹的神乎其神,当我看到包装上印着食字批号时,销售人员支支吾吾说这药还在临床,但大医院的肿瘤医生都知道这药,我去问了上海肿瘤医院和中山医院的好几个主任级别的医生,他们都不知道有这种药。几天后销售人员又电话催我买药时我表示了怀疑,她就给了我一个据她说是上海肿瘤医院夏姓医生的电话,叫我给夏姓医生联系,他可在肿瘤医院门口直接给我介绍安卓健的疗效。我就托肿瘤医院的朋友打听一下这个夏某某,结果肿瘤医院根本没这个医生。" P ?' C# J1 |" F" Y
朋友们,我把经过写在这里,大家自己想吧。家里人生了这种病已经是背负着很重的经济负担了,花钱要谨慎,尤其是一小盒药丸就要掏出去几万元钱的时候。 |
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