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EGFR-TKI的用药和耐药应对

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11346 17 peapod 发表于 2015-12-4 14:08:37 |

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什么是EGFR-TKI?2 o1 `$ \9 e- p$ }# G8 s$ e& u3 v' @
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EGFR-TKI是表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的缩写,也是目前用得最多的靶向药物。4 M: G0 ?0 ^6 I9 J1 B/ k9 `) }4 H
目前有3代EGFR-TKI得到了FDA的批准在临床使用,他们分别是:
+ m5 a/ n; U2 R- R5 y/ W第一代EGFR-TKI:厄洛替尼/吉非替尼  ?- m& ]4 N  d7 W4 [' o
第二代EGFR-TKI:阿法替尼7 w* j: g0 W$ L( K/ B$ S
第三代EGFR-TKI:AZD9291(2015年11月13日批准,英文名是osimertinib,暂时还没有中文名)
7 z2 J" n, U) z8 j# `* E$ o1 H( I4 Y! V
第一代,第二代,第三代EGFR-TKI各有什么区别?
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. \: \4 [: r4 U  i3 J+ q$ {$ L: i第一代EGFR-TKI:厄洛替尼/吉非替尼是一种选择性EGFR抑制剂3 k8 _) @& w/ ]. o) [. w
第二代EGFR-TKI:阿法替尼是一种口服的不可逆抑制剂,除了EGFR,还可以抑制HER2和HER4。4 }/ ~# ~8 ~& z
第三代EGFR-TKI:AZD9291对于因为出现EGFR T790M耐药突变的第一代/第二代EGFR-TKI治疗失败的患者良好疗效。8 ^1 E' X2 P! M2 A7 K$ b

8 E& w/ b; W+ r, N7 p' `; c+ K: a所有的非小细胞肺癌患者都适合用EGFR-TKI吗?( t2 z9 f1 N, e" p6 O
! Z& ?6 ~: m& R
不是的。指南指出,接受EGFR-TKI治疗的患者在治疗前需做EGFR基因检测。
% @' l  G" j) W因为只有EGFR阳性患者才能从中受益,如果没有EGFR阳性突变,用EGFR-TKI的效果反而不如化疗。所谓的EGFR阳性患者就是指发现有EGFR-TKI敏感突变。这些敏感突变,大多集中在EGFR基因的关键部位——酪氨酸激酶区。这个区域按照基因结构命名,刚好是基因的第18,19,20,21外显子,所以,临床上常用E18,E19,E20,E21的突变来表示这些敏感突变。但同是E19突变,或E20突变也还可以分为好多种。比如E19最常见的是LREA的缺失(占所有对EGFR-TKI敏感的突变的大约45%),这个是敏感突变,而同样位于E19的D761Y则是耐药突变。同理, E20的T790M是一个耐药突变(占所有对EGFR-TKI耐药突变的50%以上),而同样位于E20上的V765A则是一个敏感突变。
3 h: M- u1 ]$ t
* \2 z+ r2 u3 W为什么会有敏感突变和耐药突变的区别呢?5 {# ~/ u) v% g, R' j3 `
% Q# o: v* h/ M1 d+ s
通常情况下,敏感突变使得EGFR活性增加,肿瘤细胞依赖活跃的EGFR进行快速分裂生长,所以使用EGFR-TKI抑制EGFR的活性,可以快速有效控制肿瘤生长。
, e9 m, o: ~4 c) T( M那些耐药突变可以通过:: H0 Q% h8 k3 i  |
1.        影响EGFR-TKI与EGFR的结合(T790M)而使得药物没有办法发挥作用。
. b& B, U4 E7 `2 I2.        影响EGFR通路下游的效应因子(如KRAS活化),使得即使上游的EGFR被抑制了也不影响最终的结果,因为突变型KRAS基因编码的异常蛋白仍可以促进肿瘤细胞的生长和扩散。, d! }1 L" e2 }' U; L4 j
3.        影响EGFR通路并行的信号通路,如HER2扩增,这种旁路激活避开了EGFR被抑制带来的肿瘤杀伤效果。. j7 a/ _, W" k
4.        其它目前尚不明确的原因,比如其它基因产生了突变,比如敏感肿瘤细胞被杀灭之后剩下不敏感肿瘤细胞的扩增等等。
8 W3 n- e3 k+ K9 E. m* I. h
! o0 ]4 h8 j2 u/ ]  V8 k怎么判断是否产生了耐药?
" q7 _5 O# x' [- r+ Z9 l. P- c+ _
- S( q4 N) j7 H+ ZEGFR-TKI治疗后平均9个月左右即会出现耐药迹象,我们可以简单化地用疗效和时间的折线图来比喻。一般情况下,针对治疗有效的病人,使用EGFR-TKI的前三个月,病人感觉症状改善,精神面貌也会随之改善。用药3个月后,进入一个平台期,这段时间使用EGFR-TKI还是有效,“不好也不坏”,肿瘤缩小不再明显,也不变大,也没有转移,病情相对稳。平台期过后,就进入逐渐耐药期了,耐药是逐渐开始的,也需要一个时间过程,这段时间叫不完全耐药期。不完全耐药期后就进入完全耐药期了,就完全没有疗效了。3 V5 A" S7 [  U( o7 |& P
临床上这种耐药迹象在大多数情况下,可以从患者的ctDNA中反应出来,我们也可以通过检测ctDNA的耐药突变的出现及含量,一举两得地判断是否耐药,以及该采用怎样的应对策略。
) ^: E+ Z2 L" c( O& |) ~$ @2 {2 x- |& X& M* `+ w2 Q
怎么对付耐药?+ w2 ^5 D) R! f

+ T8 l- o: u/ E$ z: ~, t) J( z" D在服用EGFR-TKI绝大多数人把焦点投到耐药后怎么办。然而完全耐药后补救的办法其实很少,临床疗效还得不到肯定或是较差。那么我们是不是更应该关注在EGFR-TKI有效后,在其还没完全耐药前有什么方案可以延迟耐药时间,或者找到一种替代疗法呢?换言之,当进入不完全耐药期,我们就要引起注意了,及早地采取措施,积极地治疗,控制病情的进展。很多研究都已经证实,ctDNA检测可以灵敏地发现耐药迹象,并有可能同步给出该采用怎样的应对策略。3 h6 X# ]7 x' _8 C

( z. y2 u. Z! R7 c是不是第一代用完用第二代,然后再用第三代?
# Q" d7 [: T) x. r* C/ [# w
9 L* \4 |. L, \0 z7 D不是的。因为第一代,第二代和第三代EGFR-TKI有共同的靶点,也各有不同的优势,需要根据实际的肿瘤突变情况进行选择。0 I. u7 ?# }5 K! @9 Q+ B
比如,因为出现HER2扩增导致的EGFR-TKI耐药,可能换用第二代药物阿法替尼效果会很好,但如果是因为KRAS突变导致的耐药,通常第二代,第三代的EGFR-TKI都不会有好的效果。目前关于KRAS抑制剂药物安卓健的II期临床研究也正在进行中,安卓健作为全球针对RAS基因唯一在研靶向药物,该试验吸引了全球医学界的关注。3 D& X% ^  J: A9 Z' g
当然,如果是因为出现了EGFR T790M突变导致的耐药,则第三代EGFR-TKI,AZD9291会有很好的疗效。
5 J& J+ {% g% K& c7 ~这些判断和选择,都需要通过基因检测才能进行。: x  |# e7 D( _8 o) n' |
/ M2 V& V0 x9 y- h0 D8 |; m, E  N

17条精彩回复,最后回复于 2019-4-6 21:14

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[LV.10]至尊爱粉
whh676  博士二年级 发表于 2015-12-4 22:40:53 | 显示全部楼层 来自: 河北廊坊
谢谢资料分享!
peapod  小学六年级 发表于 2015-12-7 11:52:42 | 显示全部楼层 来自: 广东深圳
whh676 发表于 2015-12-4 22:40
+ U9 U3 r  r+ G( `谢谢资料分享!

- ?! Z& J0 i: Z1 N' z* W6 C不客气,希望能对大家有用
蝶奥hj  小学六年级 发表于 2015-12-17 00:43:15 | 显示全部楼层 来自: 上海杨浦区
谢谢楼主的分享!
ZZQ  初中三年级 发表于 2015-12-19 07:31:36 | 显示全部楼层 来自: 天津
peapod :您好!您介绍的材料简明易懂,明白了不少道理,感谢!能否介绍文章出处?什么是安卓健?
peapod  小学六年级 发表于 2015-12-20 10:46:23 | 显示全部楼层 来自: 中国
ZZQ 发表于 2015-12-19 07:31! ^5 {' `# N/ J8 @6 p* F/ q  ]) ^0 E
peapod :您好!您介绍的材料简明易懂,明白了不少道理,感谢!能否介绍文章出处?什么是安卓健?

( n: S' L& I( J6 h/ u- e此文转自“吉因加”的微信公众号,是他们的原创文章。! W$ L( r9 j: y+ H, {) X
安卓健是由台湾国鼎研发的美国FDA候选抗癌新药。安卓健是多通道多靶点分子靶向药物。一方面,安卓健通过抑制癌细胞增殖上游因子RAS激酶,从而抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接从源头上抑制癌细胞的生长。同时,安卓健通过抑制原癌基因K-RAS的活性,进而影响其下游讯息传递因子,包括抑制PI3K的表现量和降低AKT(丝/苏氨酸蛋白激酶)的磷酸化程度,以及活化AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)促使TSC1、TSC2(全能干细胞)结合更加紧密,从而大大降低mTOR(雷帕霉素靶蛋白)的活性,开启癌细胞的自噬作用机制。另一方面,安卓健可以通过抑制EGFR(表皮生长因子受体)、VEGFR(血管内皮生长因子受体)、PDGFR(血小板衍生生长因子受体),抑制新生血管的形成和切断癌细胞的营养供应,达到抑制癌细胞增殖和转移的目的。

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ZZQ  初中三年级 发表于 2015-12-21 21:45:08 | 显示全部楼层 来自: 天津
peapod :很好!谢谢!你介绍的几篇文章我都看了,既前沿又简单明了。很欢迎!很受益!很关注你发表的东西。为了大家,您辛苦了。
zbw1973  初中三年级 发表于 2015-12-21 23:20:01 | 显示全部楼层 来自: 上海
提醒一下各位病友及家属,安卓健不是药,目前国内有成品销售,属于食品保健系列,厂家为台湾企业,价格定的奇高,也模仿其它靶向药的销售模式进行满几个月后赠送活动,解释权完全归厂家,不具备任何官方或行业权威组织的监督,大家购买前需慎重考虑。1 k1 W& @; ]: E. b, \6 T" E4 A
我妈妈当初刚查出肺癌时我也上网搜索到有关安卓健的信息,并去其号称是大陆唯一代理商处咨询过,在浦东张江科技园,一家注册资金仅为50万元的小公司,销售人员极力推荐我立即购买,把这个药吹的神乎其神,当我看到包装上印着食字批号时,销售人员支支吾吾说这药还在临床,但大医院的肿瘤医生都知道这药,我去问了上海肿瘤医院和中山医院的好几个主任级别的医生,他们都不知道有这种药。几天后销售人员又电话催我买药时我表示了怀疑,她就给了我一个据她说是上海肿瘤医院夏姓医生的电话,叫我给夏姓医生联系,他可在肿瘤医院门口直接给我介绍安卓健的疗效。我就托肿瘤医院的朋友打听一下这个夏某某,结果肿瘤医院根本没这个医生。: k# r- [8 [. g  Z( g0 A9 `: f
朋友们,我把经过写在这里,大家自己想吧。家里人生了这种病已经是背负着很重的经济负担了,花钱要谨慎,尤其是一小盒药丸就要掏出去几万元钱的时候。

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abcdef123  禁止访问 发表于 2016-4-1 10:59:24 | 显示全部楼层 来自: 河北保定
提示: 作者被禁止或删除 内容自动屏蔽
cqaaok  初中二年级 发表于 2016-8-21 07:12:54 | 显示全部楼层 来自: 加拿大
感谢分享,谢谢!

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