BRAF突变的大肠癌：早期挫折和未来乐观

介绍

近年来，在肿瘤学中最令人鼓舞的进展之一是BRAF抑制剂在BRAF-突变黑色素瘤的成功。除了​​BRAF突变的黑素瘤，已经出现了对BRAF抑制剂的患者BRAF基因突变的肺癌，甲状腺癌和毛细胞白血病显著反应的报告。1-4遗憾的是，迄今为止，尝试目标的BRAF突变的结癌症已经基本上不成功。在这篇文章中，我们将回顾的BRAF突变的大肠癌和正在进行的研究工作中的分子和临床特点，瞄准这一激进的分子亚型。
对BRAF突变的大肠癌病理及预后特点

结肠直肠腺癌的经典认为从腺瘤性息肉发展。5最近的工作表明，结直肠癌，也可以从锯齿状息肉发生。6-8锯齿状息肉，其中包括无蒂锯齿状腺瘤和传统的锯齿状腺瘤，从传统的腺瘤的区别在于它们有锯齿（即锯齿）的外观。结肠直肠癌携带BRAF突变从这些锯齿状息肉主要发展。6,9-从锯齿状息肉引起许多肿瘤展示的CpG岛甲基化（CIMP）的表型。-6,8-

发生在BRAF突变大约5％至15％的结直肠癌。-10- 15 BRAF基因突变的结肠直肠癌是在右侧结肠的主要位于与通常低分化。13,14-此外，发生BRAF基因突变的结肠直肠癌更常见于老年患者，且主要在女性。13,14多项研究已经表明，BRAF基因突变的肿瘤携带预后不良。这是特别真实的微卫星稳定（MSS），该怀有BRAF突变结肠直肠癌。10-12,14 Roth等人并Popovici的等发现V600E BRAF突变是在MSS的第二和第三阶段的结肠直肠癌阴性预后特征。14 ，16的BRAF基因突变与高水平的微卫星不稳定性（MSI-H）的结直肠癌的预后仍不清楚。最近的两项研究表明，与BRAF突变的MSS结直肠癌相比，BRAF突变MSI-H大肠癌的预后是良好的。10,11
BRAF信号转导和BRAF突变的大肠癌小鼠模型

该RAF癌基因被发现在1983年时，观察到逆转录病毒载在体外和体内的RAF癌基因转化的鼠和鸟类细胞。17,18突变的BRAF基因现在已经在多种癌症，包括黑色素瘤，肺的腺癌描述，乳头状甲状腺癌，睾丸癌和毛细胞白血病。19,20的V600E BRAF突变是BRAF突变和导致的BRAF激酶结构域的组成性活化的最常见形式。19,21

V600E BRAF突变由驱动大肠癌导致MAPK途径的持续激活。BRAF基因是丝氨酸/苏氨酸激酶，其是KRAS基因的下游，并立即MEK（图）的上游。示范的大肠癌MAPK的重要性，BRAF和KRAS突变是相互排斥的大肠癌，只有少数例外互斥性进行了描述。22

在大肠癌中 ​​，V600E BRAF突变显然充当司机突变。V600E BRAF基因的RNA干扰表达的选择性阻断导致的V600E BRAF基因突变的结直肠癌细胞系中的细胞凋亡。23,24此外，V600E BRAF突变已显示变换一个“正常”人结肠上皮细胞系。23有还新出现的证据表明，V600E BRAF突变可以是锯齿状的结肠癌的肿瘤发生中的早期事件，如V600E BRAF突变已经在癌前息肉被发现。9,25两组已生成小鼠模型那里被强制突变的BRAF基因的表达在胃肠道，26,27这些模型都表现出病理变化类似于锯齿状结肠直肠癌。拉德等人还证明了一些这些小鼠，其表达的BRAF V637E（人类V600E BRAF突变的鼠等价物），在小肠和大肠开发癌。有趣的是，许多癌症表现出微卫星不稳定性。26

BRAF突变的大肠癌的治疗目标定位

在KRAS基因突变已清楚地表明，预测抗表皮生长因子受体导向治疗结直肠癌。28-30然而，争议的区域是患者V600E BRAF基因突变的结肠直肠癌的治疗。从概念上讲，BRAF突变也似乎表明抗表皮生长因子受体靶向疗法，因为两者的KRAS和BRAF来自EGFR的下游。与此相一致，一些研究已经证实缺乏的患者的BRAF基因突变的结直肠癌的表皮生长因子受体靶向疗法益处。31-34然而，存在争议，因为其它的研究还没有再现的这一发现。15,35尽管这样的争论，肿瘤专家认为，目前的治疗是不够的治疗转移性BRAF突变的大肠癌，并有很大的发展需要。

图。MAPK信号通路

MAPK信号通路

在BRAF突变的黑素瘤的一个重大突破是vemurafenib的（Zelboraf）有效性的示范36 Vemurafenib是通过分析V600E BRAF蛋白的结构设计和优先结合V600E以高亲和力（IC 50 = 13NM）37的BRAF抑制剂对黑色素瘤3（BRIM-3）研究中，随机，开放标签的III期临床试验，表现出了48％的回应率和提高存活率为vemurafenib与BRAF突变的黑色素瘤达卡巴嗪化疗相比，36,38 Vemurafenib是FDA批准用于患者的BRAF基因突变的黑素瘤在2011年的另一BRAF抑制剂，dabrafenib（Tafinlar），已经显示出在BRAF突变的黑素瘤类似的结果，并且还FDA批准。39也出现了的反应抑制BRAF基因在肺癌中的若干报告，间变性甲状腺癌，乳头状甲状腺癌和毛细胞白血病。1-4重要的是要注意，单一试剂的MEK抑制也具有活性，尽管小于vemurafenib，在BRAF突变的黑素瘤。第三阶段MEK与DTIC或紫杉醇在转移性黑色素瘤（公制）试验表明，trametinib（Mekinist），MEK抑制剂，有22％的回应率，提高总生存期化疗治疗BRAF突变的黑色素瘤相比，40

鉴于令人鼓舞的活动见于其他类型的癌症，这是一个伟大的失望，单药vemurafenib被发现有BRAF突变的大肠癌活动度差。Kopetz等人发现，只有1 19的患者BRAF基因突变的结直肠癌不得不单药vemurafenib部分响应。41同样，BRAF抑制剂dabrafenib的I期临床试验发现，只有1 9患者BRAF基因突变的结癌症有单剂dabrafenib部分缓解。2

开发有针对性的治疗BRAFmutated大肠癌下一步再并联在BRAF突变的黑色素瘤采用的发展战略。单药BRAF抑制剂BRAF突变的黑色素瘤的成功建立后，费拉逖等人则探讨了联合BRAF和MEK的抑制是否会改善这些结果。他们的假设是，抑制BRAF基因及其下游信号传导伙伴的MEK将通过增加抑制MAPK通路的水平，并阻断获得性抗性的某些机制更有效。一项随机II期临床试验清楚地表明，BRAF抑制剂dabrafenib和MEK抑制剂trametinib的组合有较高的反应率（76％比54％）和更长的无进展生存期（PFS;9.4个月VS5.8个月）比单-agent dabrafenib患者的BRAF突变的黑色素瘤。42这些惊人的结果导致了与BRAF抑制剂dabrafenib和BRAF突变的黑色素瘤的MEK抑制剂trametinib 2014年FDA批准的联合治疗。

结合BRAF / MEK抑制的策略是在BRAF突变的大肠癌也测试。有意思的是，合并BRAF / MEK的抑制并表现出比单药抑制BRAF更多的活动。然而，与见于黑素瘤的结果，结合的BRAF / MEK抑制的效力仍然有限。Corcoran等人发现，1 36的患者BRAF基因突变的结直肠癌达到完全响应于dabrafenib / trametinib。43另外，3 36患者BRAF基因突变的大肠癌有一个未确认的部分响应（1名患者取得一个确认部分响应）。43肿瘤活组织检查的分析表明，BRAF / MEK抑制降低MAPK通路的下游活化为磷酸化ERK水平降低在每个所分析的治疗后活检组织的。43值得注意的是，BRAF / MEK组合的耐受性良好。毒性包括一个知之甚少的细胞因子释放综合征，它可能导致发热和流感样症状。这种细胞因子释放综合征往往可治疗类固醇的简要过程。
未来发展方向

BRAF突变的大肠癌正在深入研究这两个临床前和临床。几个临床前研究试图解释为什么BRAF V600E突变的大肠癌是难治性BRAF抑制剂。有趣的是，2组建议，所述差分敏感性的BRAF抑制该BRAF突变的黑素瘤和BRAF突变的结直肠癌显示可以通过表皮生长因子受体蛋白的部分原因。44,45的一个重要的观察造成这一工作是，绝大多数黑色素瘤不表达EGFR和EGFR在BRAF基因突变的黑素瘤细胞系中强制表达导致抗vemurafenib。44在一个优雅系列实验中，两组表明抑制BRAF基因的触发EGFR在结直肠癌细胞系的激活。44,45重要的是，引起结合EGFR和BRAF基因的抑制降低细胞增殖和引发的BRAF基因突变的结直肠癌细胞系和异种移植物中的细胞凋亡。44,45这些临床前的观察突出EGFR的BRAF基因突变的结肠癌的重要性，并提供一个可能的解释为什么BRAF / MEK的抑制是一种有效的治疗BRAF突变的黑色素瘤，但不是在BRAF突变的大肠癌，资本化的临床前研究结果，检验这一策略的临床试验目前正在进行中。有一项试验是测试dabrafenib，trametinib和帕尼单抗，抗EGFR抗体（ClinicalTrials.gov标识符NCT01750918）的组合。结果，该试验是期待已久。值得注意的是，最近公布的情况下，报告详细介绍了难治性BRAFmutated大肠癌谁回答西妥昔单抗和关闭标签的使用vemurafenib的患者。46毛泽东等人还探讨BRAF突变的黑色素瘤和BRAF突变的大肠癌之间的机械差异。47研究者表明，BRAF基因突变的结直肠癌细胞系有PI3K的活化水平高于BRAF突变的黑素瘤。重要的是，他们证明了抗vemurafenib可以在BRAF突变的结直肠癌细胞系被克服vemurafenib结合PI3K抑制剂。47与此一致，拉德等人还发现，联合BRAF / PI3K抑制在小鼠的有效策略的BRAF基因突变的结直肠癌模型。26 PI3K途径在BRAF基因突变的结直肠癌的重要性正在组合中的BRAF抑制剂LGX818和西妥昔单抗，在有和没有PIK3CA抑制剂BYL719的临床试验中进行测试（ClinicalTrials.gov标识符NCT01719380）。



结论

BRAF基因突变的结直肠癌表示大肠癌的重要分子亚群。V600E BRAF突变是重要的驱动突变和临床前数据表明，在5％至15％窝藏这些突变的大肠癌有明显的肿瘤发生。此外，与其他治疗转移性结直肠癌相比，治疗转移性结直肠癌的BRAF基因突变的预后较差和通常具有快速进行性疾病。与BRAF抑制剂在BRAF突变的黑色素瘤的成功，BRAF抑制剂迄今为止，已经无效结直肠癌。但是，在理解BRAF基因突变的结直肠癌显著已经取得了进展在临床前研究。目前的临床试验，包括试验相结合的BRAF和EGFR的抑制剂，正在利用这些临床前研究的进展和存在极大的乐观，有效的靶向治疗可能很快可用于治疗BRAF突变的大肠癌。如果成功的话，BRAF定向疗法可以显着改变大肠癌患者的肿瘤包庇这些BRAF突变的前景。


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