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[基础知识] ​追根溯“原”:SMARCA4缺失肺癌的诊断与治疗丨直播回顾

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1979 0 青菜567 发表于 2024-10-15 17:39:36 | 置顶 | 精华 |

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整理者:鹰版、AI追梦人、Rainer% e  f9 f  y/ U
审核人:林根教授
在抗击肺癌的斗争中,随着分子生物学与基因检测技术的迅速发展,许多罕见的靶点突变逐渐浮出水面,尤其是SMARCA4缺失的肺癌成为了一个备受关注的话题。为了帮助更多的患者了解这一复杂的肿瘤类型,我们邀请了首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤中心的林根教授,进行了一场关于SMARCA4缺失肺癌的深度科普直播。林教授凭借多年的胸部肿瘤研究和治疗经验,为患者朋友们详细讲解了SMARCA4的生物学机制、诊断方法以及最前沿的治疗手段。2 E& x: ?+ a. O2 _6 u( z0 B4 ^
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本次直播旨在通过普及SMARCA4缺失相关知识,帮助患者和家属更好地理解这种罕见病,并结合实际病例为大家提供个性化的治疗建议。

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观看直播回放,请点击文章最下方【阅读原文】观看。
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专家介绍
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林根  教授
首都医科大学
附属北京胸科医院
肿瘤中心主任

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  • 博士,主任医师,博士研究生导师
  • 国家卫生健康委员会肺癌规范化诊疗专家顾问
  • 中华医学会肿瘤学分会肺癌学组委员
  • 中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会副主任委员
  • 中国抗癌协会肺癌肿瘤整合康复专业委员会常务委员
  • 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
  • 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
  • 中国南方肿瘤研究协作组肺癌专业委员会主任委员
  • 中国临床肿瘤学会理事
  • 中国临床肿瘤学会患者教育专业委员会副主任委员
  • 中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常务委员
  • 中国临床肿瘤学会神经系统肿瘤专家委员会常务委员
  • 中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专业委员会副主任委员
  • 中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主任委员
  • 福建省卫生系统突出贡献中青年专家

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什么是SMARCA4?
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SMARCA4是SWI/SNF染色质重塑复合体中的一个关键基因,在调控基因表达、细胞生长与分化中起着至关重要的作用。当SMARCA4基因发生突变或缺失时,可能导致肿瘤的发生和发展。

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在多种肿瘤中都能观察到SMARCA4的异常,包括肺癌、肉瘤及其他类型的肿瘤。在肺癌中,SMARCA4缺失多见于大细胞癌和其他罕见的胸部肿瘤。虽然该基因缺失在不同类型的肿瘤中都有出现,但它在胸部肿瘤中的独特性使其成为一个独立的研究对象。

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如何诊断SMARCA4缺失?

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林教授形象地将SWI/SNF染色质重塑复合体比作一个复杂的工具箱,这个复合体参与了DNA转录过程,其中SMARCA4就像是这个工具箱的一个重要的零部件。如果这个“零部件”出现缺失或功能异常,会导致DNA转录过程的异常。

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SMARCA4缺失一般情况下可以通过免疫组化技术检测BRG1蛋白(SMARCA4基因对应的蛋白)的表达情况来进行判断。如果检测不到BRG1蛋白的表达,通常可以推断SMARCA4存在缺失或突变。但SMARCA4缺失的诊断结合基因检测和免疫组化两种手段会更为完整,林教授指出,一部分SMARCA4突变并不会导致BRG1蛋白大片段缺失,因此在免疫组化检测的时候BRG1仍然有表达,但这一类型突变仍然会导致BRG1蛋白功能减弱或缺失,我们也将SMARCA4这类突变归到广义上的SMARCA4缺失。

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因此,林教授强调,医生在解读报告时需要同时考量基因检测和免疫组化结果,以便给出准确的诊断。

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SMARCA4缺失肺癌的临床特征
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在本次直播中,林根教授特别强调了SMARCA4缺失肺癌的临床特征及高风险人群。这类患者通常为重度吸烟者,且缺乏常见的驱动基因突变,如EGFR或ALK。这使得他们的治疗选择更加有限。此外,SMARCA4缺失的肿瘤往往呈现高度未分化的病理特征,尤其是在大细胞癌患者中,接近50%的病例都会出现SMARCA4缺失。

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SMARCA4缺失肺癌与SMARCA4缺失未分化肿瘤的区别
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林教授指出,SMARCA4缺失肺癌与SMARCA4缺失未分化肿瘤是两种不同的疾病,SMARCA4缺失不仅限于肺癌,还常见于胸腔的未分化肿瘤。虽然这两类肿瘤在病理特征上有所不同,但它们都表现出相对较差的预后,且治疗难度较大。对于临床医生而言,当遇到腺癌或鳞癌标志物缺失、免疫组化显示TTF-1或P40阴性且缺乏驱动基因时,应该高度警惕SMARCA4缺失的可能性,及时增加BRG1的免疫组化检测以确认诊断。
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治疗策略:个性化治疗与联合治疗的必要性

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在治疗SMARCA4缺失肺癌时,林根教授强调了个性化治疗的重要性。由于这类患者通常缺乏常见的驱动基因突变,靶向治疗的选择有限,因此治疗策略更多依赖于多药联合治疗。教授建议,如果患者同时具有可靶向的基因突变(如EGFR),应首先使用相应的靶向药物。无法进行靶向治疗的患者,一线治疗应以免疫治疗联合化疗为基础,同时结合抗血管生成药物(如贝伐珠单抗)以提高疗效。
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1、免疫治疗:
应作为基础治疗 对于大多数SMARCA4缺失肺癌患者,林教授推荐以免疫治疗为核心的联合治疗方案,尤其是在一线治疗中。研究表明,这类患者的PD-L1阳性表达率通常较高,肿瘤突变负荷(TMB)也相对较高,使他们更可能从免疫治疗中获益。
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2、联合治疗:
化疗和抗血管药物的作用 单一的免疫治疗效果可能不足,因此林教授提到,联合化疗和抗血管生成药物的治疗模式能显著改善患者的无进展生存期(PFS)。尤其是像贝伐珠单抗这样的抗血管药物,可以与免疫疗法相辅相成,进一步抑制肿瘤的血管生成,从而延缓疾病进展。

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3、注意事项与副作用管理:
虽然免疫治疗在SMARCA4缺失患者中具有潜在疗效,但也可能引发免疫相关的副作用。林教授建议,治疗过程中要密切监测患者是否出现免疫性肺炎等常见并发症,并在必要时及时采取干预措施,如使用激素类药物进行免疫抑制治疗。
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SMARCA4缺失患者的免疫治疗效果

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在本次直播中,林根教授还详细讲解了免疫治疗在SMARCA4缺失肺癌中的应用效果。一般情况下,这类患者的PD-L1表达水平较高,提示他们可能从免疫治疗中获益。然而,林教授提醒大家,免疫治疗应与化疗和抗血管生成药物联合使用,以最大限度地提高疗效。
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PD-1与PD-L1的治疗效果比较
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林教授指出,尽管PD-1和PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌中的效果总体相似,但在某些情况下,PD-1抑制剂可能稍占优势,因为其疗效略优于PD-L1抑制剂。不过,PD-L1抑制剂的副作用相对较轻,因此医生可以根据患者的具体情况选择最合适的治疗方案。

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免疫治疗的时机

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针对免疫治疗的应用时机,林教授建议在一线治疗中尽早使用免疫疗法,特别是在化疗效果不佳的患者中。然而,对于一些处于疾病晚期且无法进行化疗的患者,免疫治疗也可以作为二线治疗的选择。

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新药物与临床试验的未来展望

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随着分子生物学研究的不断深入,针对SMARCA4缺失肺癌的新药物和治疗方法正不断涌现。林教授在直播中分享了许多临床试验中的新药物,他特别强调,SMARCA4缺失患者要优先采用指南中标准治疗方案,在现有治疗方案出现进展之后,在主治医生的指导下,通过参加临床试验或者跨适应症尝试一些新的药物。

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1、ATR抑制剂、EZH抑制剂与CDK4/6抑制剂
这些新药物在基础研究中显示出对SMARCA4缺失肿瘤的抑制效果。特别是CDK4/6抑制剂在细胞周期调控中起着重要作用,ATR抑制剂则通过干扰DNA修复机制来抑制肿瘤生长。虽然目前这些药物尚处于临床试验阶段,但它们为未来的治疗方案提供了新的可能性。

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2、关于国内的SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140
是一种合成致死通路新分子(文献资料:SMARCA2蛋白降解剂SCR-9140,作用机制涉及了对细胞染色质重塑和DNA修复极为重要的蛋白复合物SWI/SNF,其催化功能由两个ATP酶—— SMARCA2 或SMARCA4承担。不少恶性肿瘤会发生SMARCA4缺失突变,而大多数健康细胞不具有这种突变,因此SMARCA2成为此类肿瘤的合成致死靶点,即抑制SMARCA2有望精准杀死SMARCA4缺失的肿瘤细胞,但对正常细胞伤害较小)。

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这些新型药物正处于临床前或早期临床试验阶段,未来有望为SMARCA4缺失的患者提供新的治疗选择。林教授鼓励患者关注并积极参与这些新药物的临床试验。对于那些已经经历标准治疗失败的患者,参加临床试验不仅可以获得最新的治疗机会,还能为新药物的研发和验证做出贡献。
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患者互动与真实案例解析
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在直播的后半段,林教授对多位患者的具体病情进行了详细解答,并结合他们的基因检测报告,提供了个性化的治疗建议。以下是几个具有代表性的案例:
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案例1:免疫治疗后的放射性肺炎管理
一位SMARCA4缺失的肺癌3B期患者,PD-L1表达70%,初始治疗采用培美曲塞加卡铂和帕博利珠单抗四个周期后,进行了根治性调强放疗。当前状况:肺炎二级体感较好,影像学显示有放射性肺炎可能,已等待康复四个月。
林教授建议
  • 排除免疫性肺炎:需先排除是否合并免疫性肺炎,因为放疗可能会激发放射性肺炎并加重免疫性肺炎。处理方式通常为激素治疗。
  • 维持治疗:待肺炎好转后,再考虑是否继续免疫治疗维持。严重免疫性肺炎发生概率约为8%,需权衡利弊。
  • 复发风险:即便胸部控制良好,仍有可能出现远处转移。建议每半年进行一次全面检查,包括骨扫描和磁共振成像。

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案例2:靶向药物与免疫治疗的联合应用
另一位患者免疫组化SMARCA4缺失,同时c-MET高表达,PD-L1表达80%,同时基因检测报告显示EGFR19缺失突变,合并TP53突变,EGFR原生扩增,患者初次治疗使用奥希替尼,仅4个月后就出现脑部进展,咨询后续该如何处理。

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林教授首先指出
像上面这位患者的突变情况比较复杂,同时存在EGFR19和c-MET扩增以及PD-L1高表达,即使一线使用奥希替尼有效果,患者也不要掉以轻心,而是要及时与主治医生沟通,在奥希替尼有效期间可能就要加入MET靶向药,或加入化疗或抗血管生成药物,以延长PFS时间。针对这种复杂的治疗情况,林教授再次强调了联合治疗的重要性。0 b1 Q0 L- S4 S
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案例3:关于术后辅助治疗
一位SMARCA4缺失的1B期患者,是否有必要术后辅助治疗,是否可以根据MRD结果再决定术后治疗?

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林教授给病友逐条讲解
术后辅助治疗的几种方式以及对应该1B期患者应该如何选择:
(1) 术后辅助化疗,对于1B期患者来说,与不化疗相比没有获益,所以术后辅助化疗不用考虑;
(2) 术后辅助靶向治疗,目前只是针对EGFR和ALK突变的患者,这个患者没有驱动基因,所以也不用考虑;
(3) 术后辅助免疫治疗,作为1B期的术后患者,也没有必要采用辅助免疫治疗
综合结论就是,术后不用进行辅助治疗
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结束语与展望

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直播的最后,林根教授对所有参与的患者及家属表示了感谢,并送上了祝福。他鼓励大家保持信心,认为随着医疗技术的进步,癌症治疗的前景将更加光明。他提到,新药物和新疗法的研发正处于“井喷式”发展阶段,未来将有更多的治疗选择能够显著改善患者的生存质量。
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携手抗癌,迎接新希望 林教授强调,无论是医生还是患者,都在共同面对癌症这一强敌。通过携手努力,不断学习和探索,我们一定能够为每一位患者找到最合适的治疗方案,创造更长的生存期和更好的生活质量。

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文章声明:本文中所涉及的信息旨在传递医药前沿信息和研究进展,不涉及诊疗方案推荐,临床上请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见与指导。

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