ER弱阳性、HER2阴性的MBC患者或可从拉帕替尼获益。

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ER弱阳性、HER2阴性的MBC患者可从拉帕替尼获益？医脉通 2013-11-22       分享

  U: C6 C- s7 M* o: f研究要点：

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◆ER阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者肿瘤组织ER低表达预示着可从拉帕替尼治疗获益
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◆评估来曲唑+拉帕替尼治疗ER阳性、HER阴性的转移性乳腺癌患者的III期 RCT试验分析结果显示：ER低表达能预测患者对（在来曲唑基础上）添加拉帕替尼的治疗有反应。

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◆该数据提示这一研究背景下拉帕替尼治疗获益与抗EGFR和抗HER2活性有关。
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正文：
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拉帕替尼是EGFR和HER2双重抑制剂，但尚未被批准用于治疗非HER2扩增的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer, MBC)。EG30008是一项比较来曲唑加拉帕替尼和来曲唑加安慰剂的疗效的III临床试验，其证实拉帕替尼能够显著改善HER2扩增、非HER2阴性的绝经后的转移性乳腺癌妇女的预后。据此提出假设 ：HER2阴性队列中激素受体表达水平是否与治疗获益有关。该项研究近期发表于《Clinical Cancer Research》杂志。

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该回顾性盲法标志物鉴定研究中采用免疫组织化学技术半定量检测ER和PR的表达(n=821/952)，采用免疫组织化学鉴定HER2表达水平，并采用荧光原位杂交（FISH）进行确认(n=326)。在获得肿瘤组织的患者中研究这些标志物对PFS的影响。
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4 K* P8 \. o5 z! G3 t: w2 s9 D在HER2阴性、ER阳性的MBC患者中，采用四分位（Q）分析中位PFS的ER和PR表达（H-得分）。拉帕替尼+来曲唑治疗组中ER低表达(Q1, H-得分<160)的患者较之来曲唑+安慰剂治疗组患者生存时间明显改善(13.6 vs 6.7 月；P=0.01)。ER表达更强的患者没有从中获益(Q2/3, H-得分≥160 和<250；13.6 vs 14.2月；Q4, H-得分≥250；11.2 vs 14.2个月)。PR H-得分与拉帕替尼治疗获益无关。

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( l' i6 B$ W" [" u% p: N9 b晚期激素受体阳性的绝经后肿瘤患者中，与来曲唑+拉帕替尼治疗组相比，接受来曲唑单药治疗的ER低水平表达患者预后更差。在这些患者的亚组中，联合拉帕替尼治疗能够显著提高PFS，为激素受体和肽类激素信号存在相互作用提供更多的证据。但是需要前瞻性研究来验证该假设。


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我的评论：对于ER阳性的转移乳腺癌患者，能够从新穿刺取病理应该再检查ER、HER2以指导治疗。如果没有条件再检查，那么也可以尝试拉帕或者2992联合来曲唑，因为转移灶ER表达经常会下降。

相关研究提供了解释
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4 P" Q* D& }: ^) n% t) XClin Cancer Res. ：在HER2阴性乳腺癌中鉴定出HER2阳性干细胞

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MedSci编者按：这一研究与以往发现肿瘤具有异质性是一致的，肿瘤在不同的发展阶段，以及不同的治疗阶段，都不段在变化，包括表面标志物，甚至突变状况，都随时可能发生改变，这些改变给肿瘤的治疗带来困难，尤其为靶向治疗提出了新的挑战。当然，本研究由HER2阴性向阳性转变，同样HER2阳性的乳腺癌也有可能会转变为HER2阴性肿瘤。
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3 N; d# S: |' x) H! f( G7 ~在一项新的研究中,来自美国加州大学戴维斯分校、密歇根大学癌症综合研究中心、爱荷华大学霍顿综合癌症研究中心(Holden Comprehensive Cancer Center at the University of Iowa)、埃默里大学医学院和德州大学MD安德森癌症中心的研究人员在最为常见类型的乳腺癌中发现新的但又自相矛盾的特征.这些研究发现有助于深入人们认识这种疾病如何能够躲避治疗,从而可能改善乳腺癌诊断和治疗.
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在加州大学戴维斯分校放射肿瘤科转化研究主任Jian Jian Li的领导下,研究人员研究了之前被认为缺乏HER2蛋白的乳腺癌,其中已知HER2过表达与癌症复发相关联.令人吃惊的是,研究人员在这种肿瘤中发现一小群侵袭性的抗治疗的HER2阳性乳腺癌干细胞(breast cancer stem cells, BCSCs).相关研究结果将发表在2012年12月15日那期Clinical Cancer Research期刊上,论文标题为“HER2-Associated Radioresistance of Breast Cancer Stem Cells Isolated from HER2-Negative Breast Cancer Cells”.Jian Jian Li是论文通信作者.
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Li说,“这些BCSCs极其抵抗传统治疗,因而能够导致病人癌症复发.尽管将化疗、放疗或者甚至手术摘除用于治疗,但是这种癌症仍然复发.这些研究发现改变我们对乳腺癌的认识,这是因为如今我们知道靶向HER2的治疗方法能够有效地治疗HER2阴性乳腺癌.”

$ k9 T2 o2 K) m1 D; r- z/ {2 t过去十年来,科学家和临床医生已更好地理解不同类型的乳腺癌在细胞水平上如何产生差异.一种乳腺癌是否含有HER2、雌激素受体蛋白、孕酮受体蛋白或者全部含有这三种蛋白或者都不含有任何其中一种蛋白能够对这种肿瘤的侵袭性、病人总体预后和治疗选择产生巨大的影响.
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! Z8 P: l- Y: v2 i人们经常使用靶向HER2蛋白的药物如抗体药物赫塞汀(Herceptin)或拉帕替尼(Tykerb)来治疗HER2阳性乳腺癌,并且取得较好的结果.然而,直到最近,人们实在没有理由利用这些靶向HER2蛋白的治疗方法来治疗患有HER2阴性乳腺癌的病人.
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: p) C& E) z" j在这项研究中,研究人员从经过化疗治疗的HER2阴性乳腺癌中分离出HER2阳性BCSCs.他们也分析了指示癌症侵袭性和作为BCSCs标记物的细胞表面蛋白CD44和CD24.
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研究人员发现HER2阳性、CD44阳性、CD24阴性/较低CD4水平的BCSCs是更为侵袭性的,而且高度对抗化疗治疗.进行赫塞汀或小分子干扰RNA(short interfering RNA, siRNA)处理则显着性地降低这些特征.他们在57.1%的原发性肿瘤和84.6%的复发性肿瘤中发现HER2阳性、CD44阳性的BCSCs.
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& I: w. w; K, i/ s+ R! S- k# f除了鉴定出这种之前未曾发现的HER2阳性干细胞群体之外,进一步研究有助于人们深入认识这些BCSCs如何维持它们对抗治疗的能力.包括HER2和STAT3在内的复杂蛋白网络调节肿瘤转移、程序性细胞死亡和其他功能.因此,这些细胞在所有的传统抗癌疗法中存活下来.
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* y8 z2 k  _( KLi说,“我们认为这项研究在科学和临床上具有重大的意义.如今我们能够更好地理解这些BCSCs如何抵抗化疗和其他治疗方法.”

尽管最近的研究已证实患有HER2阴性乳腺癌的病人确实能够有益于靶向HER2的疗法,但是在这项研究之前,没有人理解其中的机制.这项研究详细地证实靶向HER2的疗法能够潜在地改善治疗HER2阴性乳腺癌的结果.
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这项研究不仅有助于为治疗HER2阴性乳腺癌病人提供新的治疗选择,而且也提供一种新的诊断途径.诸如CD44的标记物可能有助于临床医生在表面上是HER2阴性的乳腺癌中鉴定出侵袭性的HER2阳性BCSCs.
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Li说,“这可能为治疗很难治疗的晚期骨癌、肺癌或脑癌中的HER2阳性干细胞提供可能.”

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