我国走在前列的“双抗ADC”，抗癌效果如何？

作者：Tony

手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗，作为当前肿瘤治疗的主要“武器”，已为大家熟知。尤其是后两种治疗方式的发展，极大改善了患者的生活质量和生存预后。

但临床仍存在很多未竟需求，比如靶向治疗和免疫治疗的耐药问题，以及尚有不少癌症种类面临的“无药可医”困境。

幸运的是，新药物、新疗法、新技术的研究也从未止步，其中，双特异性抗体类药物（简称“双抗”）和抗体偶联药物（简称“ADC”）正在不断崛起，为患者带来了新的希望。

认识一下“双抗”类药物

与单一靶点的抗体药物相比，“双抗”类药物可以理解为是一种升级版。

首先，双特异性抗体仅由一个抗体分子构成，相较于两种单特异性抗体的1+1叠加，它减少了一个Fc段的存在。这个Fc段是引发免疫相关不良反应的重要因素之一，减少Fc段意味着降低了相关毒性。

其次，肿瘤由于其异质性，可能同时存在多个靶点突变，而“双抗”能够同时靶向多个靶点，从而实现更广泛的治疗覆盖。

此外，在组合用药方面，“双抗”类药物也更为便捷，简化了给药过程。

图片来源：摄图网

在肿瘤治疗领域，“双抗”类药物的研发涵盖了靶向治疗和免疫治疗：

• 在靶向治疗方面，埃万妥单抗作为一种同时靶向EGFR和MET的“双抗”药物，效果出色，近期其与联合拉泽替尼治疗EGFR突变晚期肺癌的研究，近期登上了《新英格兰医学杂志》。
• 在免疫治疗方面，有靶向PD-1和CTLA-4的QL1706、靶向PD-L1和CTLA-4的KN046等，能够同时靶向两个免疫检查点，从而提升免疫治疗的效果。
• 在靶向治疗与免疫治疗联合方面，近期在国内上市的依沃西单抗（AK112），能同时靶向VEGF和PD-1两个靶点，实现了靶向治疗与免疫治疗的双重效果。
  
  

认识一下ADC药物

ADC药物，被视为化疗药、靶向药和免疫药之外的第4类抗癌药物。

ADC药物的研发逻辑，是将能杀死肿瘤细胞的毒药，精准的送到肿瘤部位，但又不伤害正常细胞。就像是将化疗药的杀伤力，和靶向药的定位能力，结合到了一起。

这其中，A（Antibody）-是能识别肿瘤细胞的抗体，D（Drug）-是能杀死癌细胞的毒素，而C（Conjugate）则是把抗体和毒素绑定在一起的连接子。A+D+C，组成了ADC药物，在进入体内后，A能特异的找到肿瘤细胞并黏住它，肿瘤细胞感到威胁，直接启动胞吞作用，进入肿瘤细胞后，C便不再绑定着D了，D解脱出来开始放毒，相当于让肿瘤细胞“服毒自尽”。

ADC药物最早取得成功疗效的疾病是血液肿瘤和乳腺癌，其中，针对HER2靶点的德曲妥珠单抗（DS-8201，T-DXd），彻底改写了表达HER2蛋白乳腺癌的治疗格局，并且在包括肺癌的多个癌种方面也发挥出显著疗效，几乎凭一己之力让ADC药物这个领域研发火爆了起来！

作为HER2之后ADC药物最为火爆的靶点之一，TROP2靶点同样备受关注，戈沙妥珠单抗、Dato-DXd，以及国产的芦康沙妥珠单抗（SKB264），也都在今年最新的研究报告中，显示出不错的抗肿瘤疗效。

此外，还有靶向HER3、MET、EGFR、B3-H7等不同靶点的ADC药物在各种研究阶段，目前全球约有800种ADC在研药物，我们也期待更多好消息到来。

“双抗ADC”：将“双抗”和ADC药物联合起来

前文介绍过，基于“双抗”类药物在靶向治疗和免疫治疗领域的研发，有双靶双抗类、双免双抗类，以及靶向-免疫双抗类。而在ADC大热的背景下，“双抗”的另一个应用领域——“双抗ADC”也正在爆发出惊艳的潜力。

“双抗ADC”由双抗体、毒素和连接子组成，结合了“双抗”和ADC药物的优势，即通过“双抗”可更加特异性地靶向肿瘤细胞，克服耐药性的同时，增加了药物安全性；另外，通过交联作用促进两个靶点的协同胞吞作用，在提高毒素进入肿瘤细胞效率的同时，进一步通过减少受体蛋白在细胞膜上的表达量来抑制肿瘤细胞生长信号，达到更好的治疗效果。

目前，临床进展最快的是百利天恒的BL-B01D1（抗EGFR和HER3）和康宁杰瑞的JSKN-003（HER2双靶点），都已在国内登记启动了III期临床试验。

1、BL-B01D1为既往多种抗癌药物失败的实体瘤患者提供新的治疗选择

近日，中山大学肿瘤防治中心张力教授团队在《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）杂志发表了BL-B01D1治疗晚期实体瘤的Ⅰ期临床研究结果[1]。

研究纳入了195例患者，包括113例非小细胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小细胞肺癌，25例头颈部鳞状细胞癌，1例胸腺鳞状细胞癌和1例颌下淋巴上皮样癌。

在174例可评估疗效的患者中，中位随访时间为6.9个月，其中89例（51%）患者既往已经接受过3线及以上的抗肿瘤治疗后进展，在60例（34%）患者中观察到了部分缓解（PR），75例（43%）患者疾病稳定（SD），12例（7%）患者疾病进展（PD），7例（7%）患者未接受评估。

整体患者的客观缓解率（ORR）为34%，中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月，疾病控制率（DCR）为89%，OS数据尚不成熟。

2、JSKN-003在晚期实体瘤患者中的安全性和疗效评估

2024年ASCO会议上，复旦大学附属肿瘤医院张剑教授报告了JSKN-003在中国既往经多线系统治疗的晚期或转移性实体瘤患者中安全性和疗效数据[2]。

研究共入组了46例患者，其中乳腺癌25例，胃癌11例，结直肠癌8例，肺癌1例和卵巢癌1例。其中，34例（73.9%）患者既往接受过3线及以上治疗，28例（60.9%）患者既往接受过抗HER2治疗，21例（45.7%）患者既往接受过抗HER2 ADC治疗。

45例患者可进行总体有效性分析，总体的ORR为51.1%，DCR为93.3%。其中，28例既往接受过抗HER2治疗的患者ORR为57.1%，21例既往接受过抗HER2 ADC治疗的患者ORR为57.1%，提示在既往ADC经治的人群中依旧可以获益。

3靶向EGFR和MET的“双抗ADC”值得关注

与BL-B01D1 和JSKN003之间，或将出现“国产首款双抗ADC” 之争不同。以瀚森制药PM1080（HS-20117）为代表的EGFR/MET“双抗ADC”，虽然研发进程暂时落后，但聚焦于更多患者所关注的EGFR靶向药治疗及耐药相关的问题。

对于EGFR突变肺癌患者而言，三代EGFR-TKI奥希替尼可谓是“梦中情药”，但同时，耐药更是困扰大家的难题。我们在前文提过的靶向EGFR/MET的“双抗”药物埃万妥单抗，其联合拉泽替尼针对奥希替尼耐药患者则显示出良好的治疗效果[3]。

而作为奥希替尼的研发者，阿斯利康同样在针对奥希替尼的耐药问题进行研发布局，AZD9592便是其重点推进的EGFR/MET“双抗ADC”药物，目前处于临床Ⅰ期，与奥希替尼联用将有望克服耐药问题。

如此看来，靶向EGFR/MET的“双抗ADC”药物研发，不仅是药企的布局重点，同样值得患者重点关注。

小结

目前，全球约有79个“双抗ADC”药物在研，55个为国产“双抗ADC”，其中近20个已进入临床阶段，7个为国内厂家布局。“双抗ADC”或将成为中国在新药研发领域领先全球的一个标志，这一定程度上也归功于国内药企在新药研发技术上持续多年的深耕。

不过，对于不少患者和家属而言，“双抗ADC”可能还比较新颖，但大家可以记住的是，这是一类抗癌新药，而且我国走在了世界前列。

科学不断进步，期待听到更多新药的好消息，造福患者！

参考文献

[1] Ma Y, Huang Y, Zhao Y, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFR-HER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with locally advanced or metastatic solid tumours: a first-in-human, open-label, multicentre, phase 1 study. Lancet Oncol. 2024 Jul;25(7):901-911. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00159-1.

[2] Evaluation of the safety, pharmacokinetics, and efficacy of JSKN003 in patients with advanced solid tumors: A phase I/II clinical study. 2024 ASCO Abstract 3031.

[3] Cho BC, Lu S, Felip E, et al. Amivantamab plus Lazertinib in Previously Untreated EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2024 Jun 26.

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