癌细胞复发转移的原因，可能和免疫系统的这些因素有关......

作者：Tony

“猫抓老鼠，天经地义”，其实在我们身体内，免疫细胞也是这样抓捕癌细胞的。

不过老鼠又能生又狡猾，虽然努力的猫很尽职，却也会有失爪的时候。癌细胞也是如此，在不断的分裂进化中，学会了逃避免疫细胞的监视，被称为「免疫逃逸」。

先来简单解释一下免疫疗法的原理：人体内免疫系统的主要成员是白细胞，但也分为很多种，比如其中就有“热心市民”白细胞和“黑猫警长”T细胞之分，一般细菌或病毒入侵体内，白细胞会呼叫T细胞搞定，同时如果T细胞在胜利后仍然冲动，白细胞也能控停它；不过，癌细胞是人体内正常细胞变异，是“内鬼”，它也学会了怎样控停T细胞，这时，就需要通过以PD-1 免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法，强化T细胞，识别出癌细胞并消灭它。

因此，在免疫疗法的研究中，不仅聚焦于如何提升人体免疫系统的自身实力，同时也另辟蹊径，从癌细胞的“狡猾”之处入手，研究它们是用什么样的办法来逃避被识破的。

癌细胞为了「免疫逃逸」，居然真的动了“脑筋”

在既往研究中，曲妥珠单抗等抗HER2单抗联合PD-1/L1抑制剂治疗HER2阳性乳腺癌，所显示的疗效时好时坏，并不是很稳定[1]。

近日，中山大学孙逸仙纪念医院的研究团队，基于一项评估曲妥珠单抗+PD-L1抑制剂（恩沃利单抗）+化疗方案用于HER2阳性乳腺癌患者的国内临床II期研究分析，找到了免疫治疗与抗HER2单抗“不来电”的原因。该研究论文发表于《癌细胞》（Cancer Cell）。

研究显示，经曲妥珠单抗和PD-L1抑制剂治疗的HER2阳性乳腺癌患者肿瘤内，存在N-乙酰转移酶8样蛋白（NAT8L）及其代谢产物的富集，它们正常情况下是中枢神经系统（CNS）内抑制NK细胞和CD8+T细胞（人体内的两种免疫细胞）的细胞毒性、减轻脑部炎症损伤的物质，但却被癌细胞用来破坏免疫突触形成，进而抑制抗肿瘤免疫应答[2]。

进一步的单细胞测序显示，NAT8L主要由肿瘤内的癌细胞表达，且与患者不良生存预后显著相关；小鼠实验则显示，敲除癌细胞的NAT8L基因可显著延缓其在免疫健全小鼠体内的进展速度，并增强PD-L1抑制剂和曲妥珠单抗单独使用及联合使用的疗效，说明NAT8L对抗肿瘤免疫应答有明显的不利影响。

同时后续实验证实，在敲除NAT8L后，NK细胞和CD8+T细胞对癌细胞的细胞毒性杀伤能力显著增强，这也说明NAT8L是抑制两种免疫细胞对癌细胞杀伤力的关键。此外，NAT8L的代谢产物也发挥了相似的机制。

癌细胞的这种「免疫逃逸」路数，相当于模拟了大脑抗炎症的机制，属实“狡猾”。不过，研究发现了NAT8L，将可以作为乳腺癌治疗中的生物标志物乃至药物开发靶点，进一步增强我们对癌细胞的围追堵截！

癌细胞通过“吃醋”，还能吃出来个「免疫逃逸」能力

2024年5月，由浙江大学吕志民团队与国家癌症中心赫捷团队共同完成的研究，发表在《自然·代谢》（Nature Metabolism）上。研究发现：癌细胞也是喜欢“吃醋”的，这导致肿瘤组织中CD8+T细胞浸润减少，促进「免疫逃逸」[3]。

醋酸，又称乙酸，是短链脂肪酸的重要组成成分。人体血液循环中醋酸含量波动较大，约为50 ~ 800 μM，醋酸含量主要受饮食成分影响（例如食醋、乳制品、加工的肉类和面包、酒精及不易消化的碳水化合物）。

本项研究中，研究者们发现醋酸是非小细胞肺癌（NSCLC）中含量最高的短链脂肪酸，而且癌细胞摄取醋酸的能力明显增强，如果癌细胞所处环境内的葡萄糖含量严重不足，醋酸就会成为替代的能量来源，使癌细胞的增殖速率显著加快，成功应对能量代谢应激。

研究者们分析发现，外源性补充醋酸后（在葡萄糖剥夺环境下），癌细胞内的c-Myc蛋白水平明显上升、其半衰期延长。c-Myc是细胞内重要的转录因子，c-Myc蛋白水平的上调带动的相关机制，又会促使癌细胞越来越“爱吃醋”，而这又进一步助力了癌细胞的免疫逃逸和加速增殖能力。

同时，研究进一步将外源性补充醋酸后的癌细胞与免疫细胞（CD8+T细胞）共培养时，提示免疫细胞的激活状态明显不佳的信号，这意味着“吃醋”让癌细胞具有了免疫抑制作用。

该研究将进一步指导通过调节肿瘤醋酸代谢途径增强免疫疗法的疗效，并为免疫治疗相关研究打开了更多突破口。

癌细胞「免疫逃逸」也有“帮凶”

2024年2月，美国麻省理工学院科赫综合癌症研究所在《自然》（ Nature） 刊文，首次揭示了 转录因子SOX17 可使癌症「免疫逃逸」，并且强调了阻断SOX17功能或其激活途径，有望为癌症早期治疗带来新的方向和策略[4]。

在癌症发生前，一般会经历一个“癌前病变”的阶段，譬如息肉一般被称之为结直肠癌的“近亲”，通常被认为是结直肠癌的癌前病变。

为了了解在癌症出现前，癌细胞是如何进行「免疫逃逸」的，研究团队培养了迷你版的结直肠肿瘤，将其植入到小鼠体内，同时设计了在人类结直肠癌中常被发现的基因突变类型，如KRAS G12D、P53缺失、APC缺失等。

在实验小鼠体内，研究团队观察到肿瘤中SOX17的表达显著增加，该基因编码是一种转录因子，通常只在胚胎发育期间活跃，帮助控制肠道发育和血管的形成。

同时，研究团队进一步揭示了当SOX17在癌细胞中被激活时，它会帮助创造一个免疫抑制微环境。干扰素γ（IFNγ）受体是免疫系统对抗癌细胞的武器之一。SOX17的主要作用之一是关闭结直肠癌细胞和癌前病变细胞中的IFNγ信号通路，然后癌细胞可以逃避免疫细胞的监视，不断成长，最终演变成癌。

而在敲除SOX17基因后，研究团队发现小鼠的免疫系统能够有效攻击肿瘤，基本消除了肿瘤细胞的持续生存能力。这表明，靶向抑制SOX17可能为早期治疗结肠癌提供一种新方法。

此外，研究团队还分析了人类结直肠癌患者的基因表达数据，结果显示，SOX17在早期结直肠癌中高表达，但会随着肿瘤的进展和转移而下降。意味着，随着结直肠癌进展和转移，还有其他机制创造了免疫抑制环境，SOX17的重要性也随之降低。

作为一种转录因子，SOX17被认为是难成药靶点，因此研究团队计划通过识别与SOX17相互作用的其他蛋白质，从而找到更容易阻断其机制的方法。此外，他们还计划进一步探索触发癌前细胞中SOX17启动和高表达的相关机制。

帮助癌细胞「免疫逃逸」？破解这个靶点有望实现对癌症“双重打击”

SMARCAL1也被视作是一个有前途的肿瘤免疫治疗新靶点。

2024年1月，哥伦比亚大学欧文医学中心的研究人员在《细胞》（ Cell） 期刊发表的论文显示，DNA损伤应答因子SMARCAL1通过两种互补机制促进癌细胞「免疫逃逸」。靶向抑制SMARCAL1能够诱导癌症自主免疫信号，同时下调PD-L1水平，实现对癌症的“双重打击”，产生更好的治疗效果[5]。

该项研究中，研究团队通过相关基因组筛选，发现SMARCAL1是一个有利于肿瘤免疫逃逸的因素，其通过双重机制——抑制固有免疫信号、诱导PD-L1介导的免疫检查点反应，帮助癌细胞「免疫逃逸」。

从机制上讲，SMARCAL1限制内源性DNA损伤，从而在癌细胞生长过程中抑制相关免疫信号转导。同时，它在PD-L1转录调节元件上保持染色质可及性，从而促进癌细胞中PD-L1的表达。

在黑色素瘤小鼠模型中，通过敲除SMARCAL1，研究者发现抑制了上述两种癌细胞免疫逃逸的能力，增强了抗肿瘤免疫反应，并使小鼠对免疫疗法更加敏感。

这些发现确定了SMARCAL1作为抗肿瘤免疫的调节器，是一个具备潜力的癌症免疫治疗新靶点。

图片来源：摄图网

小结

从「免疫逃逸」近几年所受到关注和各种不同的研究可以看到，癌细胞真是大大滴“狡猾”，会以各种不同的策略，使人体的免疫系统受到抑制；不过，人类在免疫疗法上的不断突破，也是显而易见的。

总而言之，“猫抓老鼠”的故事仍需继续，但很多研究方向也是触类旁通的，找到相似的机制，发掘相关的靶点，然后再研究明白怎么用好它。在人类的发展史上，我们曾战胜了无数病痛，所以，也同样要相信，免疫细胞最终能够将癌细胞一个个“就地正法”！

参考文献

[1]Huober J, Barrios C H, Niikura N, et al. Atezolizumab with neoadjuvant anti–human epidermal growth factor receptor 2 therapy and chemotherapy in human epidermal growth factor receptor 2–positive early breast cancer: primary results of the randomized phase III IMpassion050 trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(25): 2946-2956.

[2]Li Y, Huang M, Wang M, et al. Tumor cells impair immunological synapse formation via central nervous system-enriched metabolite[J]. Cancer Cell, 2024.

[3]Wang J, Yang Y, Shao F, et al. Acetate reprogrammes tumour metabolism and promotes PD-L1 expression and immune evasion by upregulating c-Myc[J]. Nature Metabolism, 2024.

[4]Goto N, et al. SOX17 enables immune evasion of early colorectal adenomas and cancers. Nature. 2024 Feb 28.

[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00010-2

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