肥胖患者的免疫治疗效果更好？！那治疗期间该不该增重呢？

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作者：Tony

在癌症治疗中存在着一个「肥胖悖论」：肥胖患者更容易患癌症且预后更差，但他们对免疫疗法（例如PD-1/PD-L1免疫检查点阻断疗法）往往有更好的反应。

对此，一部分科学解释可归因于肥胖会促进慢性炎症并激活免疫系统，不过，免疫系统在肥胖↔癌症关系和免疫治疗中的作用尚不清楚。

肥胖与癌症之间的联系

近日，范德堡大学科学团队在《自然》发文，研究者们发现，肥胖增加了肿瘤中巨噬细胞的出现频率，并诱导它们表达免疫检查点蛋白PD-1，从而损害抗肿瘤免疫监视。这虽然会促进癌症的发展，但也给抗PD-1疗法带来了更大的发挥空间[1]。

在这项最新研究中，研究者分别给小鼠喂养低脂饮食（LFD）和高脂饮食（HFD），高脂饮食的小鼠增长了更多体重，肿瘤生长速度更快。而在施加PD-1抗体治疗后，却也只有高脂饮食的小鼠表现出了显著的抗肿瘤疗效。

低脂饮食/高脂饮食小鼠用抗PD-1抗体效果

巨噬细胞是机体中固有的一种免疫细胞。研究者经过一系列测序结果发现，高脂饮食增加了巨噬细胞上PD-1的表达，还广泛地改变了巨噬细胞的代谢，尤其是脂肪酸氧化。考虑到这一点，研究者们对巨噬细胞进行了更深入的分析，发现高脂饮食小鼠中巨噬细胞功能显著下降，但又在抗PD-1抗体治疗后有所改善。

巨噬细胞表达PD-1引起了研究者的注意。对结肠癌和肾癌等癌症患者样本数据集进行分析，研究者发现，巨噬细胞表达PD-1水平并不与肿瘤分级相关，但会随着患者体重指数（BMI）增加表现出上升趋势。

体重指数（BMI）=体重（千克）/ 身高（米）2

根据世界卫生组织（WHO）标准，人们按照BMI可分为4类：

低体重：BMI＜18.5
正常体重：18.5 ≤BMI≤24.9
超重：25 ≤BMI＜30
肥胖：BMI≥30

这也为“肥胖悖论”提供了机制上的解释。肥胖相关的炎性细胞因子会促进巨噬细胞中PD-1的表达，从而损害肿瘤的免疫监视（增强对免疫疗法的反应）；PD-1反过来抑制了巨噬细胞功能，削弱了巨噬细胞刺激T细胞的能力（增加了肥胖的患癌风险）。

总的来说，这一发现包括未来针对其他免疫细胞以及饮食方式在抗肿瘤免疫方向的研究，将有助于找到对免疫治疗反应更好的患者，并为他们提供更多选择和更好获益。

图片来源：摄图网

这是不是意味着肿瘤患者需要增重呢？

并不是！

首先，尽管癌症免疫治疗势头强劲，但免疫单药的客观缓解率（ORR）一般为20%~30%[2]，患者获益有限，我们也在期待更多相关研究的突破。

此外，BMI指标为“肥胖”时，还会引发骨骼、肌肉、心脑血管等各种健康问题，其中也包括癌症！

去年发表于美国《肥胖》杂志的一项研究显示[3]，18岁时BMI指标“超重”或“肥胖”的人，患17种不同类型癌症的风险会升高，包括食管癌、胃癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、肺癌、白血病、结肠癌、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、恶性黑色素瘤、头颈癌、直肠癌、膀胱癌、中枢神经系统肿瘤和甲状腺癌。

其中，超重人群食管癌风险升高136%，胃癌风险升高117%，肾癌风险升高92%，胰腺癌风险升高70%。肥胖人群食管癌、胃癌、肾癌、肝癌的风险分别上升了261%、213%、160%和93%。

为什么“胖”会增加患癌风险呢？

首先，肥胖易导致慢性炎症环境。脂肪组织的增加，伴随着炎症细胞的浸润和细胞因子的释放，这些因子可能促进癌细胞的发生和发展、增生和扩散。

其次，肥胖和胰岛素抵抗有关。肥胖可能导致胰岛素控制血糖的效果被减弱，为了维持正常的血糖水平，人体的自我调节机制会导致体内分泌出几倍甚至十几倍的胰岛素和相关激素，包括“促生长因子”。很多癌细胞表面都有胰岛素受体，如果结合胰岛素或促生长因子，可能刺激癌细胞生长。

除此之外，肥胖会产生多种激素，破坏体内激素的整体平衡。比如通过影响雌激素水平，间接增加乳腺癌风险。

图片来源：摄图网

肥胖不好，但又能增强免疫疗效，患者该如何管理体重呢？

对肿瘤患者来说，保持肥胖和贸然增重都不可取。具体来说，患者的体重控制应根据在治疗期还是康复期分别对待。

癌症治疗期间：

不建议患者减少或增加太多的体重

严格的控制饮食和锻炼计划并不适合癌症治疗期的患者，大家应该以合理的营养支持来改善放化疗相关的并发症及围手术期的恢复。

2020年发表在International Journal of cancer 杂志的一项研究发现，与确诊后体重保持（体重变化率小于5%）的乳腺癌患者相比，体重减少超过10%的乳腺癌患者的全因死亡风险增加了150%，并且乳腺癌死亡风险增加了207%；大幅度体重增加的患者全因死亡风险增加了64%，乳腺癌死亡风险增加了125%[4]。

也就是说，不管是增重还是减重，大幅度的体重变化都会影响肿瘤患者的预后。体重短时间内快速减少还提示患者存在营养不良的风险，容易造成更大危害。

癌症康复期间：

建议患者将体重控制在合理范围内

根据ASCO肿瘤学指南，针对BMI分类“肥胖”以及“超重”患者，合并两种及以上并发症的患者应该采用基于饮食、运动及行为治疗的生活方式干预，尽量使BMI恢复到正常范围。