ADC药物为什么称为“魔法子弹”，有何神奇之处？

肺癌三大疗法各有不足，亟待创新药物

近年来晚期非小细胞肺癌的治疗取得了长足的进步，治疗药物也日益丰富，形成了靶向、免疫、化疗三足鼎立的局面。

• 靶向治疗以肿瘤细胞内的靶点为攻击对象，精准打击，减少对正常细胞的伤害，副作用大幅减少。但靶向治疗仅对具有相应靶点（基因变异）的患者有效。
• 对于有药无靶，或者有靶无药的患者，免疫治疗成为了另一个重要的选择。免疫治疗通过激活机体抗肿瘤免疫，间接杀死肿瘤细胞，副作用相对小且起效后如果停药疗效也会持续存在，但单药治疗效果较为有限。
  
  

以上两种治疗方式已成为晚期肺癌的一线标准治疗方案，大幅延长患者的生存时间，但无论靶向还是免疫治疗都难以避免耐药问题。而化疗是耐药后的大多数患者不可避免的治疗选择。

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化疗采用的细胞毒性药物来摧毁那些快速增殖的细胞，因此无法准确区分增殖的肿瘤细胞和增殖的正常细胞，导致诸多不良反应 ，属于敌我不分，狂轰滥炸的“大规模杀伤性武器”，这也成了制约化疗临床应用的重要因素。有没有办法让化疗更精准，专杀肿瘤细胞，这样一来不就降低不良反应，提高疗效了吗？

魔法子弹ADC药物

其实让化疗药物精准化的设想早在100多年前就已被免疫学之父保罗·埃尔利希提出，并形象地称之为“魔法子弹”。随着科学技术的进步，上世纪80年代，美国学者重拾这一理念，提出了“抗癌精准导弹”理论，并最终成功研制出抗体偶联药，即ADC。自2000年第一个ADC在美国上市以来，目前全球已有16款ADC产品上市。

ADC药物的“三大件”

我们可以把ADC药物想象成一架无人攻击机，ADC这架“无人机“由三大件组成：”飞机“、”弹药“和”挂钩“。”飞机“的部分就是单克隆抗体（简称单抗），”飞机“负责精准运送”弹药“，而这个”弹药“就是细胞毒性药物（就是化疗药），通过影响细胞分裂等机制有针对性地消灭增殖的肿瘤细胞，从而阻止肿瘤的生长和扩散。连接飞机和弹药的”挂钩“则是连接子。

飞机（单抗）要求能精准飞到肿瘤细胞处又不会乱飞伤及无辜，而且自己不能被免疫系统干掉。弹药（细胞毒药物）则要求具有一定的细胞膜穿透性，这样弹药“爆炸“起来就能把旁边的肿瘤细胞也干掉，此外弹药也要求降解快，减少残留未爆弹药伤害正常细胞的风险。挂钩也很重要，要求运输弹药途中连接稳固，不能未到肿瘤就提前把弹药释放，造成误伤，而到达肿瘤内又要确保弹药释放杀伤肿瘤细胞。

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从上面的介绍可以知道ADC对“三大件“的要求是很高的，要实现并不容易，因此初代ADC存在很多缺陷，疗效不太稳定。但目前ADC药物已经历2次更新迭代。新一代ADC在”三大件“均有显著升级，相较前两代ADC，稳定性提高、药物载荷增加、精准度提升、非靶向毒性作用降低，而且载药的细胞膜穿透性更好，一定程度解决了因肿瘤异质性导致前两代ADC疗效不足的问题。

肺癌领域两大新型ADC

目前，ADC药物已在乳腺癌等多个领域大放异彩，肺癌领域的新成果也在不断涌现，预计近两年将会有多个用于肺癌的ADC产品上市。其中最受瞩目的当属新一代ADC药物，靶向HER2的T-DXd（DS-8201）和靶向TROP2的Dato-DXd。其中T-DXd已在美国获批用于HER2突变非小细胞肺癌治疗，成为肺癌领域首个ADC，后续又在美国获批用于HER2阳性（IHC 3+）实体瘤（含非小细胞肺癌）治疗。而Dato-DXd是肺癌领域首个取得III期临床阳性结果的ADC药物，广谱特性将满足更广泛晚期肺癌的治疗需求。

T-Dxd开创HER2肺癌治疗先河

DESTINY-Lung05 II期临床研究的分析结果显示，在经治的中国HER2突变非小细胞肺癌患者中，T-DXd可使58.3%的患者肿瘤缩小至少30%。使50%的患者肿瘤不进展的生存时间至少为10.8个月。T-DXd治疗经治的中国HER2突变非小细胞肺癌疗效比全球患者更优，相信DESTINY-Lung05 II期临床研究结果将加速T-DXd在中国获批HER2突变经治非小细胞肺癌的适应症。

除了HER2突变外，近期T-DXd也在美国获批HER2阳性（IHC 3+）实体瘤（含非小细胞肺癌）适应症。DESTINY-Lung01临床研究结果显示，T-DXd治疗HER2阳性（IHC 3+）经治的非小细胞肺癌，可使52.9%的患者肿瘤缩小至少30%，肿瘤显著缩小的患者有一半可以维持效果至少6.9个月。

T-DXd首次使非小细胞肺癌中的HER2可以靶向针对性治疗，为HER2患者带来全新的治疗选择。

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Dato-DXd有望成为经治非鳞非小细胞肺癌治疗新选择

TROPION-Lung 01为全球性的III期临床研究，该研究纳入免疫、靶向、化疗耐药的非小细胞肺癌患者。研究结果显示，非鳞癌Dato-DXd组中31%的患者肿瘤缩小至少30%，而非鳞癌多西他赛组则只有13%，Dato-DXd组的缓解率比多西他赛提高了近3倍。非鳞癌Dato-DXd组的中位无进展生存期（PFS）达到5.5个月，即Dato-DXd组一半的患者，肿瘤不进展且生存的时间至少为5.5个月，而多西他赛组这个时间仅为3.6个月，  Dato-DXd组6个月无进展生存率为46.6%，而多西他赛组为28.2%，  Dato-DXd让患者的疾病进展显著延缓了。

TROPION-Lung 01研究的成功拉开了Dato-DXd用于肺癌治疗的序幕，未来Dato-DXd还会探索更多联合治疗方案，有望取代部分传统化疗药的地位。

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ADC安全性优于传统化疗

得益于高靶向性，T-DXd和Dato-DXd安全性良好，与传统化疗药相比，Dato-DXd治疗的患者中因较为严重的药物不良反应而导致剂量减少或停药的患者比例也更低。这意味着接受ADC治疗的患者更有可能按时按量完成治疗，最大限度地发挥药物的疗效，而且也会有更高的生活质量。

综上，可以说ADC是继免疫治疗、靶向治疗之后，现代医学为肺癌患者带来的又一个延续生命的“礼物”，有望应用于经治和初治患者，取代传统化疗，让更多患者接受高效低毒的治疗。

专家介绍

周建娅 教授

浙江大学医学院

附属第一医院

• 教授，博士生导师，主任医师；
• 浙江大学医学院附属第一医院呼吸内科主任；
• 浙江省呼吸系统疾病临床医学研究中心主任；
• 中国临床肿瘤学会（CSCO）理事，非小细胞肺癌专委会委员；
• 中华医学会呼吸分会烟草病学组委员，医学伦理分会学组委员；
• 浙江省医学会呼吸病学分会副主任委员；
• 浙江省医师协会呼吸医师分会副会长；
• 浙江省抗癌协会肺癌专委会委员，肿瘤标记物专委会常委；
• 国家药监总局新药核查专员；
• 美国约翰霍普金斯医院Sidney Kimmel癌症中心访问学者；
• 主持国家自然基金3项，发表第一作者SCI论文10余篇，主参多项国际多中心临床试验。
  
  

参考文献

1、朱以香,王志杰.抗体偶联药物在肺癌中的研究进展与展望[J].中国肺癌杂志, 2022, 25(7):9.

2、DESTINY-Lung05 II期临床研究证实优赫得®在既往经治的中国HER2突变晚期肺癌患者中具有显著生存获益

https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2024/04-10-02.html#!

3、FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors

https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-unresectable-or-metastatic-her2

4、N. Girard, I. Okamoto，et al. 59P - Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Nonsquamous (NSQ) histology in the phase III TROPION-Lung01 trial.

Annals of Oncology (2024) 9 (suppl_3): 1-53. 10.1016/esmoop/esmoop102569

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