基于MRD，深度解读适应性治疗的专家共识——学习笔记

基于MRD等，深度解读适应性治疗的专家共识——2024.5.11日张嘉涛博士讲座
直播链接：
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张嘉涛博士师从吴一龙教授和钟文昭教授，主要研究方向是肺癌分子残留病灶和围手术期治疗。
出诊时间：
广东省人民医院  
每周一上午  出诊地点：伟伦楼四楼7诊间   东川肺外科门诊
每周五上午  出诊地点：科教楼9楼诊室7    东川肺外科门诊


一、        MRD和ctDNA有什么区别？有人说MRD就是测序深度更深的ctDNA这种说法准确吗？
相同之处：都是检测肿瘤患者体内血液中的突变，技术上大部分用的都是二代测序也就是高通量测序的平台。
不同之处：1，目的不同。有的晚期患者有转移了，但是没有合适的部位取组织做活检，那么会建议病人做血液的基因检测看看是否能捕捉到用药信息，这时候做ctDNA检测是为了寻找很准确的阳性基因突变指导临床用药，目的上是需要指导用药，跟治疗无关的一些突变一般不会覆盖进去。而MRD的本质是为了看到病人体内的肿瘤负荷，到底有没有肿瘤残留，而不仅仅限于突变情况。
2，检测深度和范围不同，基于检查目的不同，MRD检测只要是跟肿瘤有关的癌基因突变都需要检测到，所以MRD的检测深度比ctDNA更深，范围更大。
3，对于ctDNA检测，强调的是真阳性，只要检测到阳性突变必须是跟用药匹配的，对于MRD来说不仅要关注阳性，还要关注阴性结果，也就是检测到MRD阳性就要代表体内有肿瘤残留，检测到阴性就代表体内无肿瘤残留或者肿瘤负荷很低。

       所以MRD的要求是更加严格的，对检测机构很有挑战性。

二、        MRD检测时间点怎么选择？早中期患者是术前就要做MRD吗？
关于手术患者的MRD检测时机，手术本身是有创伤性的，手术后短期内由于手术创伤或者炎症感染等导致外周血内会多出来很多突变，再就是手术切完病灶以后短期内血液中还残留一些正常释放还没消化分解完的片段，所以需要等手术后过一段时间身体恢复了再做检测是最准确的。目前认为最佳MRD检测时间是术后一个月左右。
如果患者前面做了术前新辅助治疗，术前用血做MRD是有必要的。对于直接手术的患者可以补充做术前血检测但不是必要的。术前血的检测对预后也有很大的作用，但必须要搭配术后一个月的时候的检测结果一起看才会更有价值。
直接手术的患者，术前血做个MRD，术后一个月再做个MRD，会观察到片段的下降，因为肿瘤切掉了。最好的状态是术前血和术后血都是阴性的状态，这部分人群预后最好，其次是术前血MRD阳性，术后血MRD阴性，最差的就是前后两次MRD都是阳性或者术前是阴性术后转为阳性。所以术前血检查MRD是有意义的，但不是必须的。

三、        术后如果用MRD监测的话，一般多久检测一次比较合适？
一般建议跟影像学随访同步。对于1B期及以后的建议每3个月复查一次，到术后三年，这期间MRD跟影像学同步检测；对于1B期之前的患者术后建议3-6个月复查一次，同步随访MRD检测。

四、        什么是适应性治疗呢？
    目前国内外包括本临床中心的一些研究趋势和尝试，就是希望在标准治疗的基础之上可以指导一部分患者减少过度治疗，一部分患者强化治疗达到更好的预后。
所以适应性治疗就是通过一个可靠的肿瘤的标志物来指导患者在标准的治疗基础上去升阶或者降阶治疗，比如现在在研究如果术后MRD阴性的话是不是可以不用做术后辅助治疗，这样会使一部分患者不用化疗或者免疫治疗了；如果在标准治疗基础上还是持续监测到MRD阳性，这部分人群就是高危复发人群，是不是可以进一步强化治疗。

五、        外周血的肿瘤标记物比如CEA等，是否可以用来指导适应性治疗？外周血的肿瘤标记物跟MRD相比，分别有什么优缺点？
    癌胚抗原等肿瘤标记物的特异性和敏感性都不够，很难反应患者体内真正的肿瘤负荷，不能指导患者的升阶或者降阶治疗。MRD也是存在很多争议和挑战的，假设100个人术后检测MRD阴性，只有5个或以内的人复发了，才会被认为足够灵敏能够指导治疗。
如果外周血肿瘤标记物连续两次检测都成倍的升高，这部分患者预后相对比较差；也有患者肿瘤标记物正常但是却复发了，所以癌胚抗原等肿瘤标记物灵敏性不够。

六、        血液中ctDNA假阴性率大概30%左右，那MRD是否存在假阴性情况呢？应该如何判断MRD的结果是假阴性还是真的阴性呢？
现在没有一个技术能做到百分百预测不复发。本研究中心显示，如果患者术后MRD一直保持阴性，复发率只有3.2%；北大人民医院数据显示，患者术后MRD一直保持阴性的话复发率为4.4%左右。这两项研究的MRD数据都达到了复发率在5%以下，证明这个技术可以信赖。如果复发率在10%甚至30%，那么会认为这个技术不行。
所以选择MRD也要选择有成熟数据支持的产品。并不是能做基因检测的公司就一定能做靠谱的MRD检测。
术后MRD阳性的话，复发率基本为100%。目前MRD还是需要动态检测，单次检测的话还是会存在假阴性。所以要么不做，要么就动态做。

七、没有突变的患者像肺鳞癌或者小细胞肺癌等，MRD也会检测出阳性结果吗？
        MRD检测范围不仅仅局限于驱动基因，只要是肿瘤中存在的突变都会覆盖在MRD检测范围内。MRD检测到的没有靶向药的突变也是有意义的，它就是为了告诉我们是否应该治疗、是否应该加强治疗，肿瘤组织里面除了有靶点的EGFR、ALK等突变以外，还有TP53或者其他不常见的突变，只要是肿瘤细胞特有正常组织没有的突变（无论是否有药）都可以作为MRD检测的信号，都能反映体内是否有肿瘤残留。

八、在MRD中，各种基因突变是否有权重的划分？比如TP53占百分之多少这样
       会有权重的划分。举个例子，现在MRD中比较著名的技术叫Natera技术，比如检测16个基因的位点，至少有两个位点都是阳性才会报出阳性结果，这样设置就是告诉我们如果报告报了阳性，可信度把握度是很大的，是有肿瘤残留的。如果测到了一些很罕见没听说过的但确实是肿瘤里面特有的突变，虽然MRD报了阳性结果，认为体内有肿瘤，但是要不要上治疗会有临床的考虑，也就是当MRD是阳性结果的时候，还需要看具体的突变情况，然后进一步决定怎么处理，这一部分还在研究。

九、如果没有驱动基因或者无法确定MRD阳性结果的真实性的话，后续的降阶治疗怎么实现呢？
   MRD检测不会区分驱动基因还是非驱动基因，只要排除干扰后确定信号来自于肿瘤组织就会报阳性。如果一个EGFR患者没有检测出来EGFR的信号，而是检测出来其他少见突变并且丰度很低的话，这时候一般会建议患者等1-3个月再复查一次，如果还是这个信号并且丰度提高了，那就需要警惕了，如果这个信号的丰度维持不变甚至降低或者消失，那就可以继续观察。
所以MRD结果不是简单的看阴性还是阳性，还需要专业医生解读详细结果，加上病人的临床信息做综合的判断。

十、共识4里面提出：新辅助治疗取得病理学完全缓解可以作为降阶辅助治疗的标志物。这里说的新辅助治疗指的是单独新辅助免疫治疗还是也包括新辅助化疗和新辅助靶向呢？
完全病理缓解指的是经过一段治疗后手术，在手术切下来的标本里面完全找不到一个活性的肿瘤细胞，就是达到了完全病理缓解。新辅助免疫治疗后大概有1/4甚至1/3的患者能达到完全病理缓解，这是新辅助靶向治疗或者新辅助化疗很难达到的效果。
在这条共识里面没有特别的限定新辅助手段，只说了新辅助治疗，这个措辞也是查阅了很多学术文章，并不是限定在新辅助免疫治疗中，无论是新辅助化疗还是新辅助靶向或者免疫，只要达到了完全病理缓解，预后都是很好的，两年三年的复发比例也是低于5%。
所以只要达到病理完全缓解，都可以考虑降阶治疗。

十一、新辅助治疗以后病理达到完全缓解了，一般怎么进行降阶治疗呢？
举个例子，新辅助一般会用到“夹心饼“的治疗方式，术前做3-4个周期的免疫化疗，然后手术，术后进行单药免疫维持治疗一年，这是目前比较常用的新辅助免疫化疗的方案，如果达到了病理完全缓解，那就可以把术后一年的免疫治疗去掉，目前的一些研究已经有这个趋势了。
CheckMate 816这项临床研究就是单纯只做术前新辅助免疫化疗，术后不做治疗，这个研究中显示达到pCR（病理完全缓解）的患者的复发比例也是低于5%的，因此认为这部分患者经过术前新辅助治疗后如果手术中达到了病理完全缓解，那么术后可以降阶治疗，不做单免一年的维持治疗，但还需要前瞻性的临床研究来证实。

十二、适应性治疗指导降阶治疗包括完全降阶和部分降阶，在临床治疗中，完全降阶和部分降阶具体是怎么实施的？标志物的动态检测是什么检测频率？
讲几个例子简单理解完全降阶和部分降阶。
本临床中心有一项研究内容是，直接手术的患者术后做MRD监测，如果都是阴性，那就不需要做任何抗肿瘤治疗，但是每三个月需要做影像学和MRD的监测，如果出现阳性再考虑做治疗，省略掉了既往指南上要求患者做的术后辅助治疗，只要术后MRD阴性就不做任何治疗，这就叫做完全降阶的治疗。
本临床中心还有一项研究是专门针对EGFR突变的患者，术后先做一段时间的靶向治疗，然后监测MRD，如果达到了两次或者三次以上阴性，那就停药，然后每三个月监测一次MRD，如果发现阳性了，再继续吃回靶向药治疗，这就叫做部分降阶治疗。
第三种情况就是术前把新辅助免疫化疗3-4个周期做完，术后辅助部分不做了，这个也叫做部分降阶治疗。

十三、共识6里面提出：经过系统或者局部治疗以后影像学无可见或者无可代谢的肿瘤病灶，建议探索降阶适应性治疗。影像学无可见病灶的情况后续还需要进行影像学监测吗？还是只需要三个月做一次MRD监测就行？
    现在国际上适应性治疗都会选择做升阶治疗，因为升阶治疗无论是从患者角度还是从伦理角度都更容易做。但是对于降阶治疗需要很谨慎，所以必须限制探索降阶治疗的场景。否则整个研究就会十分混乱。
现在的限制条件就是经过治疗后影像学上已经没有残留病灶了，再去考虑是否可以去掉治疗。这样病人无论是生活质量还是经济负担都能做到比较好的平衡。
后续随访中影像学也需要做，MRD也需要做，没有哪个检测手法是完全完美的。通过各种方案的联合达到很好的生存。本临床中心即将发表一篇文章，初步结果是这部分患者即使停止治疗也会有很好的生存，同时还是要有严密的监测，影像学、MRD、癌胚抗原肿瘤标记物等都达到阴性的状态才可以继续停药，如果任意一个指标出现了异常，还是需要把治疗加上的，加上以后的治疗效果跟原来一直持续治疗是没有差别的。

十四、EGFR阳性患者完全切术术后MRD阴性的患者，到底应该辅助奥希替尼两年以后再空窗呢还是应该结合MRD阴性结果直接空窗？
讲一个结肠癌的案例。
针对2期结肠癌患者术后是否需要做辅助化疗，指南上看只要是临床上认为有高危因素达到临床标准的就需要术后化疗，2023年有一个研究是根据ctDNA来决定这些患者要不要做化疗，一部分患者按照标准流程由临床医生决定要不要做辅助化疗，一部分患者按照ctDNA结果决定，最终研究结果是两组生存没有差异，但是根据ctDNA决定要不要做化疗的患者中，有一半的患者是不做化疗的。也就是省掉化疗后生存期无差异，这也是降阶治疗最想达到的目的。
ADAURA临床研究中提示EGFR患者术后辅助奥希替尼会有收益，它的对照组也有50%多的生存，也就是这些患者术后只做化疗不做靶向辅助也不会复发，但是奥希替尼辅助以后总体生存期提高了，所以现在需要研究哪些患者需要术后长期吃靶向药，哪些患者术后不需要吃靶向药。MRD的出现就提供了一个契机，通过动态监测MRD，可以区分出哪些患者需要术后辅助靶向哪些患者不需要术后辅助靶向，阴性就不需要吃，等到连续阳性了就再吃上，实现了等效生存（生存没有差异）现阶段还是属于临床探索中。如果没有参加临床的话，现实生活中治疗建议还是按照指南规定，按照ADAURA的研究成果继续吃奥希替尼治疗，并不能因为有了初步的临床数据就马上更改方案。
通过国内外各项数据看，EGFR突变的患者做MRD检测是很适合的，它可以提前大概半年左右的时间发现问题，如果后续检测出阳性再把药吃上，是完全来得及的。

十五、驱动基因阴性的患者术后都有哪些治疗方案？如何决定术后进行免疫治疗还是化疗以及术后辅助治疗的持续时间？
驱动基因阴性的患者术后辅助治疗以化疗和免疫治疗为主，免疫治疗用于PD-L1阳性的患者，现在无论是手术还是局部晚期根治性同步放化疗以后，进行免疫维持治疗是主要方案。现在也在尝试通过MRD来决定这些病人是否需要长期的免疫维持治疗。
当前一些临床试验提示，如果同步放化疗后MRD是阴性的，很难从巩固免疫治疗中获益，这时候接不接受巩固免疫治疗的生存是差不多的。这个在国内外多个研究中心取得了一致性结果。但是还需要前瞻性的随机对照试验进行证实。只有真正的结论出来了或者进入指南了才能在临床治疗中推荐使用。

十六、对于晚期EGFR阳性患者的药物假期问题，指南上写：在充分知情同意的基础上，EGFR突变4期的非小细胞肺癌经过系统和局部治疗后，影像学无可见或无代谢病灶时，可考虑药物假期，但需要在肿瘤标记物的指导下进行适应性治疗。这种情况下MRD和肿瘤标记物哪个更具有指导意义？什么变化幅度才能从药物假期恢复到正常治疗？还是说等到影像有体现了再恢复正常治疗呢？
晚期患者经过一系列治疗后体内无病灶了，进行药物假期，就可以不用频繁跑医院了，但是这期间一定要规律的复查，影像学、MRD、肿瘤标记物，三者缺一不可，每个指标如果异常都要小心。
本临床中心也在进行一个研究，把这三个指标作为检测对象，如果癌胚抗原（CEA）升高或者MRD阳性了或者影像学出现问题了，三个中任意一个出现异常了都要把治疗及时跟上，初步结果是，这些患者第一轮的停药时间就可以达到半年左右（部分患者是可以停-用药-停-用药多次轮回的）有一部分患者是可以长期停药的。需要分辨哪些患者适合停药。

十七、共识中指出：其他驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者目前不支持药物假期。像ALK这种钻石突变药物效果很好，为什么不能有药物假期呢？ALK患者术后辅助阿来替尼效果也不错，为什么不能通过MRD给ALK患者带来药物假期呢？
药物假期临床实验中入组患者也包括了ALK患者、Ros1患者、EGFR患者，停药后短时间内都出现了疾病复发，所以后面修改了临床方案，改为只针对EGFR突变的患者。
从肿瘤生物学行为来看，ALK这种融合型的整体恶性程度会偏高，发病年龄偏小，一旦缺少了药物压制，可能很快会出现疾病复发。另外目前缺少有效的手段监测这部分融合的患者，因为融合的基因在外周血中检测是很有难度的，MRD检测对融合基因来说有所欠缺。第三就是这部分人群即使长期用药生存数据也很不错，临床上很难证实这部分患者停药和不停药的差别。
综合以上信息，就没有纳入ALK患者。

十八、共识13里面提到：在充分的知情同意基础上，对非小细胞肺癌完全性切除术后的MRD阳性患者建议开展升阶治疗的前瞻性临床试验以改善疗效。术后MRD阳性和术后大病理中的高危因素比如微乳头占比、气道播散等因素，应该如何划分权重？
这也是外科很有争议的学术问题，像气道播散、微乳头是目前公认的预后相对比较差的因素，指南上看1A期确实是不需要做治疗的，但是1A2期和1A3期会有15%-20% 的患者会复发，MRD可以筛选出来这部分人群的。如果不做MRD，还是建议继续观察随访，这些指标虽然预后不好，但还不足以更改治疗决策。
有些治疗真正的获益并不高，比如化疗大家都不愿意做，因为它只带来了5% 的总生存获益，并且这5% 的患者也不清楚是否是因为后续治疗导致了总生存的差异。微乳头和气道播散等虽然预后差，但是不能说明这部分人群接受术后辅助治疗会获益。除非术后做了MRD连续两次阳性，这时候支持术后上治疗，但如果只凭借微乳头和气道播散现在还达不到更改方案的条件。



十九、术后辅助化疗一般在一个月的时候进行，术后检测MRD连续阳性就需要四五个月的时间，这时候再进行化疗还有意义吗？
      术后3-10天做第一个MRD检测，第二次检测是术后一个月，如果都是阳性或者任意一次阳性，就开始标准治疗。现在大部分临床试验会采取这个策略。如果后续每3个月检测一次，忽然有次发现转阳了，这时候再做治疗就不能叫做辅助治疗了。目前临床试验中不同亚组看到，术后3-10天和术后一个月如果MRD都是阴性，做与不做治疗是没有生存差异的，这个结果在不同的临床研究中心都看到了同样的趋势。有的患者会认为前面没有做治疗导致后面MRD转阳性了，但是需要探讨的是前面的治疗是不是足够能让MRD持续变成阴性。
     如果没有参加临床试验，那还是要按照指南推荐的标准治疗方案来进行。
     药物假期过程中MRD阳性了，那就需要把治疗及时加上去，这不能称作升阶治疗，因为这本来就是标准治疗的一部分。

感谢笔记，错过了直播

我们家两次阴性第三次阳性了数值只有0.03华大基因的，会不会有假阳性的可能，或者别的什么原因导致这个0.03的

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