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作者：闵
7 [ V' |) L: Q E根据近期发布的我国癌症报告（2022版），2022年我国新发胃癌35.87万人，排在恶性肿瘤第五位。长久以来胃癌的治疗手段相对局限，集中在化疗和抗血管生成药两种方式上。 2 L$ B8 Q! t/ z2 k# {* q
随着基因检测在诊疗中的应用逐步积累，目前在胃癌的诊疗中也有些许的贡献，本文就简单盘点一下当前胃癌诊疗中可能涉及到的分子靶标以及它们的作用。 ) s+ C3 Q' |& Y* x! u* c* d x
. E4 Q# K6 A+ m$ z$ p, E很多病友对于基因检测的认识停留在指导用药上，即做了基因检测后根据结果看能用什么靶向药。这些被检测的基因也称为分子靶标或者分子诊断，从功能上分类，有用于指导治疗方案用药的基因，也有用于筛查诊断的基因。想了解它们，我们需要分别介绍，以免混淆。
& \7 o# q4 `! z5 m2 w. |, k6 k1、指导治疗 : x( B" p) D( G& |2 P1 Z" C
01、HER2 基因检测指导治疗是我们平常接触的最多的功能，就是通常说的“做个基因检测看看用什么靶向”。胃癌的靶向治疗发展相对较慢，长久以来基本只有HER2一个靶点，随着免疫治疗的兴起，MSI对治疗的作用也逐步被认可。除前两者以外，近两年的指南还增加当出现NTRK/RET/BRAF突变时可考虑使用各自对应靶向药的参考建议。! k8 A% k, ^/ V" I: z
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HER2扩增（过表达）是胃癌较为经典的突变，然而据相关数据仅12%-23%左右的胃癌患者携带HER2扩增（过表达），且HER2阳性的比例与发病部位可能有一定关系，有研究表明食管胃结合部、胃腺癌、肠型腺癌以及弥漫性胃腺癌的HER2阳性比例大约为32.2%、21.4%、31.8%以及6.1%。
" G# x/ d6 U( o# T& I5 GToGA研究是第一个对比曲妥珠单抗（HER2靶向药）联合化疗（顺铂+氟尿嘧啶或者卡培他滨）和单独化疗效果的III期随机临床研究，发现曲妥珠单抗联合化疗可以延长胃腺癌患者总生存期（13.8个月 vs 11.0个月），进一步分析发现当患者的免疫组化结果HER2 ++且FISH结果阳性或者免疫组化HER2 +++时，联合组的总生存期延长更显著（16.0个月 vs 11.8个月）。
. @/ [, E" r5 t* R另一项II期临床试验联合曲妥珠单抗与卡培他滨和奥沙利铂用于治疗HER2阳性胃癌患者，共纳入45例，其中完全缓解（即肿瘤在影像下全部消失）患者4名（8.9%），部分缓解患者17例（37.8%），稳定患者14例（31.1%），该研究样本量偏小，但也一定程度上表明曲妥珠单抗对HER2阳性胃癌患者具有正向治疗作用。
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$ h0 {# a P# @' @02、MSI-H或dMMR 错配修复缺失（dMMR）/微卫星不稳定性（MSI）可用于指导免疫治疗药物的使用，仅不到20%的胃癌患者可能为MSI-H或dMMR。2 v5 U- X* t. Y2 N7 l: l' x a
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帕博丽珠单抗（俗称“K药”）的一项单臂研究纳入149例携带dMMR/MSI-H的多种实体瘤患者，结果有39.6%的人观测到肿瘤缩小并且这部分人中有近八成保持至少6个月，不同肿瘤中的效果近似。FDA以此批准了“K药”用于携带dMMR/MSI-H的各种实体瘤患者的治疗，胃癌也在此行列之中。
T. H+ m& `$ J/ v. }6 x03、Claudin18.2 Claudin18.2是近年来胃癌治疗中最受关注的靶点，针对其的在研治疗方式从单克隆抗体、双特异性抗体，ADC类药物乃至CAR-T免疫治疗可谓是应有尽有，更加难能可贵的是均已取得一定成果。
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大约30%-40%的胃癌患者可能是Claudin18.2阳性，中国大陆人群的阳性率与北美近似，略低于欧洲和中东人群；Claudin18.2在EBV（EB病毒）阳性的胃癌患者中阳性率为26%，而在dMMR胃癌中则为20.8%，HER2阳性胃癌患者中仅为3.4%-4.9%，即Claudin18.2与胃癌其他分子标记物相关性并不高，相互较为独立。 2 l. f2 \+ L% |6 T9 W& {
由于Claudin18.2的治疗方式十分丰富，我们以已获批上市的单克隆抗体Zolbetuximab（佐贝妥西单抗）为例，SPOTLIGHT研究证明佐贝妥西单抗mFOLFOX6相较于单独mFOLFOX6能改善中位PFS（10.61个月 vs 8.67个月），即能维持病情不进展更长时间，而患者总生存期也有获益（18.23个月 vs 15.4个月）。
, Y" A" q2 A+ i& A/ a6 ]2 ^2 i总而言之，Claudin18.2正逐步成为胃癌治疗中最为耀眼的靶点，关于它的各种治疗方式都很值得期待。
6 w3 m6 E3 N/ N* K! |, j3 a04、BRAF V600E BRAF V600E突变在黑色素瘤中较为常见，突变概率大约为25%，肠癌中约10%-20%，胃癌中则较为罕见。
# o- c& d- N& @; T) I) H2020年发表了一项单臂研究纳入了携带BRAF V600E的黑色素瘤、甲状腺癌、肠癌以及后续加入的非小细胞肺癌患者，29例入组患者均使用达拉非尼+曲美替尼治疗，38%的患者观测到肿瘤缩小，入组多种肿瘤中均观测到有效案例（结合其他研究，黑色素瘤有效率最高，其他癌种略低）。 7 N" C/ H" {7 A0 F! L* Y
NCCN指南根据此研究的结论建议当胃癌患者携带有BRAF V600E突变时，可以尝试达拉非尼+曲美替尼的治疗方案。此条建议并非常规推荐，仅在特殊情况下考虑，建议先以常规治疗为主。4 Q8 p9 t/ ~3 q- a
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05、RET融合 RET融合突变在多癌种中有发现，但发生率都比较低。一项单臂研究纳入携带RET融合突变的实体瘤患者，41例可评估患者中有18例用RET抑制剂后缩小。 0 C* ?% B0 w% ~' |
基于类似原因，NCCN胃癌指南中对于携带有RET融合突变的胃癌患者（较为罕见），在特定情况下可尝试使用RET抑制剂，如塞普替尼。# F6 p% s, p# U7 x" }* p& ?
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06、NTRK融合 NTRK融合突变已经是很多病友所熟知的一个基因突变，对应的NTRK抑制剂如拉罗替尼、恩曲替尼几乎都获批用于各类携带NTRK融合突变的实体瘤，也被冠以“广谱靶向药”的名号。 8 w5 M! d" h" Q( H n
NCCN胃癌指南不出意外的也将其收录其中，携带NTRK融合的胃癌患者可考虑拉罗替尼等药物治疗，只是这类患者极其稀少，可能不到1%。
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07、TMB TMB全称为肿瘤突变负荷，现在通常将TMB定义为每百万碱基（megabase， Mb）里的突变个数。几年前FDA就已批准帕博丽珠单抗（俗称“K药”）用于治疗TMB-H的实体瘤人群，NCCN胃癌指南也考虑给与TMB-H的患者以免疫治疗。" B8 _2 H7 m4 x
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6 k$ I# q8 r9 V% w! @8 t" {+ \7 V2、筛查诊断 在癌症发病率日益增高的当下，不少家属都希望做点什么来早点筛查有无早癌迹象或者有无遗传风险，基因检测自然而然地进入了很多人的视野，然而NCCN胃癌指南明确指出当下筛查与胃癌风险相关的遗传性癌症综合征的证据仍不充分，只是提供部分建议供参考。
6 d. A1 {; {7 z" [（点击图片放大查看）
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3、检测方式 & ^6 p- W& i- w I# y0 C
01、HER2 HER2扩增作为目前胃癌治疗的重要靶点，其检测方式有三种，分别为免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）以及二代测序（亦称高通量测序，NGS）。1 s$ P v5 X) q1 W5 L; X3 h
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1 ?) T; X2 F& d7 L# _' `从性价比角度而言： 9 e6 A& d$ _) H p
02、MSI-H或dMMR dMMR/MSI-H经常放在一起讨论，但实际上二者通过不同技术检测，好在一致性极高，可达98%以上。MMR状态可通过采用免疫组织化学法检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2蛋白表达，结果分为dMMR和pMMR；MSI状态可通过PCR法（MSI-PCR）或高通量测序方法（MSI-NGS）进行判断，结果分为MSI-H、MSI-L和MSS。 - c7 j. g* s* n8 |+ C+ L- E
换言之，dMMR/MSI-H亦可通过IHC先筛查，从病理报告上率先了解情况，后再考虑是否追加NGS检测。
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" J5 q) M% ~; r# H+ |- z `: b03、Claudin18.2 Claudin18.2的大多数药物的临床研究目前仍以Claudin18.2有无表达作为入排标准，而Claudin18.2表达的检测方式为免疫组化（IHC）。
8 A( T) p+ D+ W该检测方法的优势是方便快捷且经济实惠，缺点在于目前尚无成品商业化的试剂盒，以实验室自配试剂为主，灵敏度和准确性上缺乏一致性，故而各位若想检测这个靶点尽量通过临床试验入组方式安排可靠途径，或者选择大型三甲医院的病理科和大型知名第三方检测公司，尽量避免小作坊检测。 2 \% E* `; C" g% V) c0 [9 p- ?
另外还有约3%的胃癌患者被发现携带CLDN18.2（Claudin18.2的基因名）融合突变，此突变可通过NGS检测，只是尚缺乏此类患者治疗相关数据，若意外发现可作为备选治疗方案，通常不做主要筛查目标。
: j) E N& [' |04、BRAF/RET/NTRK BRAF/RET/NTRK三个基因的有效突变类型（自造名词，意指明确用药有效的突变类型）不同，但都可通过PCR以及NGS技术检测。PCR技术的优势在于快速、经济，不足在于只能检测固定突变类型，如BRAF V600E突变，若存在BRAF融合则不在其检测范围内；NGS技术的优势为高通量，一次可检测多个基因，多种突变类型，不局限于固定突变类型，缺点就是费用高，周期偏长。
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6 J5 L4 J! a* u( z- ~( K4 z05、TMB TMB则只能通过NGS技术测算，其需要300个基因以上的套餐才较为准确。
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' Y' V2 E1 b' j6 n5 G当下胃癌的治疗手段仍以化疗为主，靶向治疗一直是努力拓展的方向。 4 u: V: \ m8 W8 O0 H, C' i
本文以2024版NCCN胃癌指南为基础，盘点了胃癌的相关分子标志物，涉及用药指导与筛查早检。结合突变概率以及用药效果，HER2扩增仍然是胃癌最主要的靶向治疗位点，需要重点关注；BRAF/RET/NTRK突变虽有靶向可考虑，但胃癌中发生率较低，不做常规必检。
$ H8 ?, N9 M% {, {) k, `6 V（点击图片放大查看）
5 x/ l7 g) ]2 Q0 N1 M1 C7 u从实用性与经济角度，胃癌患者应该更加重视自身病理报告中的免疫组化结果，基本可以满足最重要的两个指标HER2与dMMR的评估，若经济条件允许且组织样本足够，可考虑补充NGS检测，不必强求检测多或“全”。 {! w s h# \8 B$ G; w' }
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