ESMO速递丨早期三阴乳癌新辅助“去化疗”就要来了？

作者：淼淼

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三阴性乳腺癌(TNBC)特指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)表达均为阴性,且人表皮生长因子受体(HER-2)表达缺失的一种复杂的乳腺癌亚型，具有发病年龄轻、分期晚、易转移和组织病理学淋巴细胞浸润密度高的特点。

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我们都知道，三阴性乳腺癌除常规放化疗之外，治疗选择十分有限，且出现复发或转移后治疗更为棘手。都说对症下药，对于雌激素高表达的患者，内分泌药物更为有效；针对于HER2高表达的患者，靶向药物极大的改善了患者的预后。而对于上面这些表达都缺失的三阴性患者，专家们开始尝试将目光转移到免疫治疗上。

正常情况下，人体的免疫系统和免疫细胞维持在相对平衡的状态，该平衡状态一旦被打破，不仅可能引起一些感染性疾病，也可能导致肿瘤发生，并影响患者的预后和治疗效果。

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近些年,研究人员发现肿瘤免疫微环境(TME)在TNBC的发生发展过程中发挥着重要作用，其中，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为肿瘤免疫微环境的重要组成部分已成为研究焦点。在现有研究数据中，约有10%-20%的TNBC为淋巴细胞优势型乳腺癌。（淋巴细胞优势型乳腺癌指TIL浸润比例在50%或60%及以上。TNBC在所有乳腺分型中淋巴细胞浸润比例最高。）

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在以往新辅助的治疗方案中，联合化疗都是必不可少的。多项研究表明，新辅助免疫治疗联合化疗提高了早期TNBC的pCR率及无事件生存率（EFS）。

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KEYNOTE-173研究结果显示患者获得了良好的抗肿瘤效应，患者达到pCR比例为60%。GeparNuevo试验结果显示，TNBC患者行新辅助化疗联合度伐利尤单抗方案的pCR率增加了9%。

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新辅助免疫加化疗的方案效果固然不错，但联合化疗的不良反应毕竟很大，有没有其他方案可以在不降低疗效的同时，减轻治疗带来的副作用呢？

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在前不久举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，第一项基于肿瘤浸润淋巴细胞的三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗BELLINI研究公布了它的首次结果，这项研究或许会为我们带来一些启发。

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BELLINI是一项非随机对照研究，分为PD-1抑制剂纳武利尤单抗组、纳武利尤单抗与CTLA-4抑制剂伊匹木单抗组各15例患者，其中包括5例肿瘤浸润淋巴细胞低表达（5%～10%）、5例肿瘤浸润淋巴细胞中表达（11%～49%）和5例肿瘤浸润淋巴细胞高表达（＞50%）患者。

Ⅰ~Ⅲ期三阴性乳腺癌患者在新辅助化疗或手术前接受纳武利尤单抗（2个周期，n=16），或纳武利尤单抗/伊匹木单抗（2个周期纳武利尤单抗，1个周期伊匹木单抗，n=15）治疗。治疗时间为4周，4周后转入新辅助化疗或手术。

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结果显示，在用药的4周内，影像学缓解率：与基线磁共振成像对比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组对比单用纳武利尤单抗组，部分缓解率为27%比19%。部分缓解患者7例，其中肿瘤浸润淋巴细胞高表达3例、中表达4例。

循环肿瘤DNA清除率：免疫治疗4周后循环肿瘤DNA完全清除率位为24%（6例）。基线水平可检测到循环肿瘤DNA占83%（25例）。

就安全性而言，整体安全可控，只有6%的患者发生3～4级不良事件。发生率最高的不良反应为甲状腺功能减退。其他1-2级可能的免疫相关不良事件包括关节痛/肌痛（5例）过敏反应 (1例)。口干（2例）、疲乏（2例）、流感样症状（2例）、输液相关反应（3例）、皮疹（3例）。

BELLINI研究仅仅使用4周免疫治疗，就表现出了免疫激活增强，同时在无新辅助化疗的情况下获得了19%～27%的部分缓解率。在未来的二期研究中，或许会为我们带来更好的结果。

这项研究可以说为三阴性乳腺癌的治疗带来了一种全新的模式，在不远的将来，早期三阴性乳腺癌新辅助治疗“去化疗”或许真的可以成为现实。

参考文献

[1] 丁耘峰,黄惠莲,徐炜,王晓红,王战伟.三阴性乳腺癌组织中PD-1/PD-L1轴表达与TILs关系及临床病意义[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(2):140-145

[2] 王艳,许波,刘先富.肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌中的浸润情况及意义[J].蚌埠医学院学报,2022,47(6):735-738

[3] 赵佳琳,王学晶,曹希,孙强.肿瘤浸润淋巴细胞在三阴性乳腺癌免疫治疗中的应用进展[J].中国医学科学院学报,2021,43(3):475-480.

[4] 韩敬茹(综述),邓红彬(审校).早期三阴性乳腺癌新辅助免疫治疗联合化疗的研究进展[J].中国肿瘤临床,2021,48(19):1019-1022

[5] Schmid P, Salgado R, Park YH, et al. Pembrolizumab plus chemo-therapy as neoadjuvant treatment of high-risk, early-stage triple-negative breast cancer: results from the phase 1b open-label, mul-ticohort KEYNOTE-173 study[J]. Ann Oncol, 2020, 31(5):569-581.

[6] Loibl S, Untch M, Burchardi N, et al. A randomised phase II studyinvestigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer:clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study[J].Ann Oncol, 2019, 30(8):1279-1288.

[7] Isaacs J, Anders C, McArthur H, et al. Biomarkers of Immune Checkpoint Blockade Response in Triple-Negative Breast Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2021 Mar 20;22(5):38. doi: 10.1007/s11864-021-00833-4. PMID: 33743085.