周彩存教授：深度探究J-ALEX研究，寻找ALK-TKI治疗优化之路

*仅供医学专业人士阅读参考

J-ALEX研究5年随访数据再解读，ALK-TKI排兵布阵增依据

由于突变频率较低，且酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物治疗效果出色，ALK融合突变又被称为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的“钻石突变”，尤其是以阿来替尼为代表的第二代ALK抑制剂，为ALK阳性患者带来了显著的生存延长[1]。

在前不久的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，日本临床III期J-ALEX研究的总生存期数据显示，阿来替尼与克唑替尼一线治疗患者的5年生存率无显著差异（60.85% vs 64.11%）[2]，这对ALK突变靶向治疗的药物选择有何影响？“医学界肿瘤频道”特邀同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，对J-ALEX研究的数据和临床意义进行解读，聚焦ALK阳性“排兵布阵”的策略。

医学界：J-ALEX研究的5年总生存期（OS）结果公布，阿来替尼和克唑替尼一线治疗的5年生存率无差异，与去年ASCO年会公布的ALEX研究数据明显不同。请问这从试验设计的角度而言两项研究有何不同？

周彩存教授：同样是对ALK突变患者一线治疗，ALEX研究和J-ALEX研究报告中阿来替尼组的中位PFS数据比较接近，分别是34.8和34.1月。但ALEX研究中阿来替尼组和克唑替尼组的5年OS率分别是62.5%和45.5%，这和J-ALEX研究的数据存在明显差异，两者研究设计上的差异可能是原因之一。

图1 ALEX研究生存分析

在研究设计的入排标准方面，J-ALEX研究允许克唑替尼组的患者，在不愿继续使用克唑替尼/出现严重不良反应/研究者判断继续使用克唑替尼治疗不合适且满足一定条件的患者，在病情未进展时就换用阿来替尼，而ALEX的研究设计则不允许交叉。研究第二次期中分析数据截止时，J-ALEX研究中停用克唑替尼的61例患者（约占全部患者58%）中有32例是因缺乏疗效停药，21例因不良反应（AE）停药。

根据2021年ASCO年会上公布的结果来看，J-ALEX研究结果中有近80%（78.8%）的克唑替尼组患者后续使用了阿来替尼，说明针对这些一线使用克唑替尼出组后直接换用阿来替尼的患者的而言，正是切换到阿来替尼带给了患者更长的生存时间，导致了最终两组相近的OS数据。

图2 J-ALEX研究入排流程图

值得注意的是，与临床上我们提到“一线进展后选择二线治疗药物”的常规序贯用药方案有本质上的不同，患者未出现疾病进展情况下就直接切换药物，是另一种用药理念，且其治疗疗效与序贯用药有所差异。

医学界：如您提到的，在J-ALEX研究中，克唑替尼组患者可以在尚未出现病情进展时换用阿来替尼，是否会对J-ALEX研究的OS数据产生明显影响？从临床实践的情况来看，这些患者换用阿来替尼的疗效如何？

周彩存教授：此前在临床实践当中，一线使用克唑替尼的患者通常在耐药后才会选择考虑换用第二代ALK抑制剂，很少会在没有出现耐药的情况下直接换药。但近年来随着阿来替尼等第二代ALK抑制剂被纳入医保，药物的可及性明显改善，患者可能会为追求更好的疗效，在克唑替尼耐药前就换药。

近期我们团队发表了一项接受克唑替尼一线治疗的ALK突变患者，在未出现耐药情况下换用阿来替尼治疗疗效与安全性的真实世界研究[3]，总共纳入53例此类患者，其中28.3%患者是在疾病稳定（SD）的基础上，为寻求更有效的治疗换用阿来替尼，与J-ALEX研究中的一部分患者可能类似，34%患者因无法耐受克唑替尼的毒性换药，还有37.7%患者因其他原因换药，例如阿来替尼被正式纳入我国医保目录、治疗费用明显下降等。

这些患者接受克唑替尼一线治疗时的客观缓解率（ORR）为54.7%，疾病控制率（DCR）为100%，而换用阿来替尼后ORR升至73.6%，90.5%的患者肿瘤进一步缩小，DCR仍为100%，患者的中位PFS仍未达到，截至最后一次随访时，仍有90.5%的患者接受阿来替尼治疗，且治疗整体的安全性良好，患者未报告任何与阿来替尼有关的3-4级不良事件。

图3 克唑替尼换用阿来替尼患者，随治疗时间推移的用药情况

从这一研究可以看出，一线治疗使用克唑替尼的患者，在未出现病情进展时就换用阿来替尼治疗的效果和安全性都相当好，长期预后预计也会明显优于仅使用克唑替尼的患者，这或许也解释了J-ALEX研究中，克唑替尼组患者直接换用阿来替尼对OS数据的影响。

医学界：您认为对于这两项III期研究的结果差异如何解读？导致这种差异的原因可能还有哪些？

周彩存教授：除了以上提到的原因外，两项研究的基线情况存在差异。ALEX研究严格限定仅入组初治ALK突变患者，而J-ALEX研究中有36%的患者已接受过一轮系统性治疗，而ALK抑制剂对初治和经治患者就可能存在疗效差异。此外，在基线有脑转移患者的比例上，ALEX研究约为40%（122/303），更加贴近临床实践中ALK患者脑转移率高的现状，而J-ALEX研究这一比例仅为20.7%（43/207）。

再者是OS受到后线治疗不平衡的影响，ALEX研究中阿来替尼组和克唑替尼组患者病情进展后，接受至少一轮后线治疗的比例接近（60.7% vs 63.2%）。而在J-ALEX研究中，克唑替尼组患者接受后续治疗的比例更高达到91.3%，其中接受其他TKI治疗的高达82.7%；阿来替尼组为46.6%，尤其后续接受其他TKI治疗的只有25.2%。

图4 J-ALEX研究的两组后续治疗方案

J-ALEX和ALEX研究在后线治疗选择上的不平衡，可能是两项研究OS数据明显不同的原因之一。

医学界：在关注阿来替尼与克唑替尼的对比之余，新的ALK-TKI也逐步登场，目前国内已有4种ALK-TKI靶向药获批，您能否从患者可及性的角度，来分析一下如何在这些药物中进行选择？

周彩存教授：药物可及性是患者选择用药时的重要考量因素，目前我国已获批ALK突变一线治疗适应证的三种TKI类ALK靶向药，即阿来替尼、塞瑞替尼和克唑替尼，其一线治疗适应证均已被纳入医保，患者负担的治疗费用大幅下降；而恩莎替尼目前只有二线适应证，且没有医保覆盖。

在对已纳入医保的药物进行选择时，就要考量疗效、安全性和指南推荐等情况，阿来替尼对ALK突变患者的临床获益，已得到ALEX、ALESIA[4]等一系列临床研究证实，循证医学证据充足，且其入脑效果较克唑替尼显著提高，对治疗脑转移发生频率较高的ALK突变患者有重要价值，是目前美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和中国临床肿瘤学会（CSCO）三大指南一致推荐的一线治疗优选方案，综合考量之下，阿来替尼的一线优选地位是非常明确的。

今年国家医保目录评审已经启动，阿来替尼自上市至今已经惠及超过25000+ ALK+患者，希望政府和企业合作，能够继续把阿来替尼纳入医保目录，让更多患者获益，助力“健康中国2030”，提高患者5年生存率。

专家简介

周彩存 教授

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任

同济大学医学院肿瘤研究所所长

享有国务院特殊津贴

国际肺癌研究联合会（IASLC）董事会董事

CSCO非小细胞肺癌专委会主委

中国医促会胸部肿瘤分会主委

上海抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会候任主委

CSCO肿瘤转化医学专业委员会候任主委

上海市领军人才、重中之重学科带头人

中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员

中国医师学会肿瘤分会常务委员

参考资料：

[1]Mok T, CamidgeD R, Gadgeel S M, et al. Updated overall survival and final progression-freesurvival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positivenon-small-cell lung cancer in the ALEX study[J]. Annals of Oncology, 2020,31(8): 1056-1064.

[2]Yoshioka H,Hida T, Nokihara H, et al. Final OS analysis from the phase III j-alex study ofalectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in Japanese ALK-inhibitor naïveALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC)[J]. Journal of ClinicalOncology, 2021, 39(15_suppl): 9022.[3]Pan Y, Xiao W,Ye F, et al. Outcomes of switching from crizotinib to alectinib in patientswith advanced non-small cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinasefusion[J]. Annals of Translational Medicine, 2021.[4]Zhou C, Kim SW, Reungwetwattana T, et al. Alectinib versus crizotinib in untreated Asianpatients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small-cell lung cancer(ALESIA): a randomised phase 3 study[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2019,7(5): 437-446.