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上期将了SMARCA4非小细胞癌的病理分型特点。本期还是聚焦于讲一下治疗目前的一些方法的特点。
5 A6 B: ^$ X7 l d$ O% X" {本人为非专业医生,为了保证描述准确性,整段复制陈沁阳等人2022年发表的《SMARCA4/BRG1 缺陷型非小细胞肺癌的临床病理特点和治疗策略 》(中国肿瘤临床 2022 年第 49 卷第 3 期 Chin J Clin Oncol 2022. Vol. 49. No. 3)里关于临床和病理学表现的相关章节。如有版权问题,请及时联系本人删帖,并表示歉意。
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8 f6 [! v7 `) }4 B0 d Z4 n% U1 Z2.1 传统治疗策略
& O4 I3 ?! n* [+ J$ iSWI/SNF 复合体与治疗的相关性一直是研究者深入研究的课题。既往研究[19] 发现 ,SMARCA4/BRG1 和 SMARCA2/BRM 的下调会导致肿瘤细胞对顺铂的敏感性增强,因此 SMARCA4-dNSCLC 对顺铂的治疗是有效的。但也有研究发现,SMARCA4/BRG1 缺失的 NSCLC 患者从铂类化疗中获益有限。1 例 43 岁 SMARCA4-dNSCLC 男性患者,PDL1 表达阴性,经过三线治疗失败后,使用四线纳武利尤单抗治疗,疾病控制达 14 个月以上。表明 PD-1单抗可能是 SMARCA4-dNSCLC 有前景的治疗策略。针对免疫治疗,最新研究发现在 445 例接受免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的患者中,有 SMARCA4 突变的患者较 SMARCA4野生型具有更高的客观缓解率(overall response rate,ORR),生存率有显著提高,SMARCA4 突变型肺癌可能对免疫治疗更为敏感。也有研究认为,存在SMARCA4 突变可能会使具有 KRAS 突变的 NSCLC 的免疫治疗效果差。8 [. w, }9 {7 I& c% e
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2.2 新型分子途径潜在靶点
% z, V& h4 V& Z! P& j8 ESMARCA4-dNSCLC 通常缺乏 EGFR、ALK、RO- S1 等常见驱动基因的突变,一些新型分子通路的潜在靶标的出现,为临床提供了有效治疗高肿瘤负荷SMARCA4-dNSCLC 的方法,指明了未来临床研究方向。
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2.2.1 通过直接或间接作用于 SMARCA4/BRG1 SWI/SWF 中的两个同源催化亚基 SMARCA4/BRG1 和 SMARCA2/BRM 是相互排斥的。既往研究(60 例)表明,与完整的表达相比,SMARCA4/BRG1 和SMARCA2/BRM 的表达缺失与不良预后相关。另一项研究(193 例)表明,SMARCA2/BRM 的低表达与 NSCLC 患者的预后差相关(5 年 OS 率:32.3% vs.53.5%)。多项研究揭示了 BRM 是 SMARCA4/BRG1突变型肿瘤中的合成致死靶标,并且 SMARCA4/BRG1 缺失型肺癌细胞需要完全耗竭 BRM 才能在体内和体外有效抑制肿瘤细胞生长。鉴于此特点,BRM 和 BRG1 抑制剂,通过下调 BRM 依赖性基因表达,并且在 SMARCA4/BRG1 突变型肺肿瘤异种移植模型中显示抗增殖活性。已知 BRM 耗竭与氧化磷酸化途径相关,并且 SMARCA4/BRG1 缺失型肺癌细胞对能量应激的转录反应迟钝,从而产生了一种可用于治疗的合成致死相互作用,这些发现为进一步开发氧化磷酸化 (OXPHOS)抑制剂作为治疗SMARCA4-dNSCLC 的药物提供了理论基础,并且新型小分子制剂 IACS-010759 作为氧化磷酸化抑制剂现已开始在临床试验中使用。BRG1 和 EZH2 具有遗传拮抗作用,EZH2 抑制剂(如 tazemetostat)还可以下调 SMARCA2/BRM 的表达,直接和间接抑制 SMARCA4/BRG1 突变肿瘤的增值活性,而且 SMARCA2/BRM 还 可 作 为 EZH2 抑 制 剂 在 SMARCA4-dNSCLC 中的生物标志物。这一观点也被Fillmore 等和 Januario 等的研究证实,EZH2 抑制剂可以下调 SMARCA4-dNSCLC的增殖活性。
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$ F0 i5 n- i/ s$ t: |" L2.2.2 作用于肿瘤增殖途径 SMARCA4/BRG1 的丢失可导致与复制压力和复制前功能相关的基因表达变化,促进复制应激,使 ATR 途径激活而导致肿瘤的生长。抑制 ATR 途径激活是防止 SMARCA4/BRG1 缺失型肿瘤细胞大量增殖的关键,揭示了靶向ATR 途径的治疗前景,通过靶向复制应激反应抑制 ATR 途径,可抑制 SMARCA4-dNSCLC 的肿瘤生长。有研究提出极光激酶 A(AURKA)对于 SMARCA4-dNSCLC 的存活和增殖同样至关重要,因此
: X9 ]9 l; f. y* u1 L: P靶向 AURKA 的抑制剂可能为 SMARCA4-dNSCLC的研究提供新的治疗策略。SMARCA4/BRG1 的缺失可以发生在很多肿瘤中,其中最常见的是 SCCOHT,在这个卵巢癌亚型中,SMARCA4/BRG1 的缺失会导致细胞周期蛋白 D1 的表达降低,并对 CDK4/6 抑制剂产生选择性敏感性。Xue 等证明了相同机制也发生在 NSCLC 中,并且 CDK4/6 抑制剂在小鼠肺癌异种移植模型中能有效抑制肿瘤的生长。
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- ~0 y- V) Y8 _3 新型药物联合传统治疗策略
9 E6 f8 k7 F; j9 J. W m. [# y" q有研究表明,BRM 的降低可以增加 SMARCA4-dNSCLC 的辐射敏感性,因此 BRM 抑制剂联合放疗(单次剂量>2~6 Gy)或许可以改善 SMARCA4-dNSCLC 患者的治疗效果。Hoadley 等[33] 的研究发现,EZH2 抑制剂能使 SMARCA4-dNSCLC 对 TopoII 抑制剂(依托泊苷)的敏感性增加,EZH2 抑制剂联合依托泊苷可能是 SMARCA4-dNSCLC 患者治疗的关键,
5 R2 X7 V& ?1 k- e9 Y需要更多大型的临床研究来进一步证实。; \. Q5 b% v, y6 g9 [0 S
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3 s/ H. A: _7 }& x( Y总结一下:
& f0 v. s9 [, o$ \. y, m1、铂类化疗药物的敏感性有限。& ^9 Z) Q2 g% d3 Y9 `
2、可能从PD-1免疫治疗中获益,但是如果伴随有KARS突变,则可能免疫不会有太多收益。) p! Y: L# @( A3 ~) P$ D( [
3、(OXPHOS)抑制剂和EZH2 抑 制 剂 可能对此类癌症有效。5 s" h8 \: X5 @4 i- O
4、很多SMARCA4缺失肿瘤的病理表现都会伴有神经内分泌分化,所以依托泊苷可能是一个不错的化疗药物选择方向。
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共5条精彩回复,最后回复于 2023-8-24 10:24
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我的基因检测结果在SMARCA4突变后面提示可能收益的药有哌柏西利,但哌柏西利是治疗乳腺癌的药物,对乳腺癌超级有效,我们可以盲试吗? |
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