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PD-L1表达评分指标TPS、CPS、IPS、TC、IC分不清?一文盘点

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13470 0 小曲 发表于 2021-12-20 09:38:22 |

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转载自:肿瘤新前沿% \# a" A, U6 D1 m1 T4 ]% T% [

- g0 A3 X1 }, ]3 Q' @: ~, E与常规化疗和靶向治疗相比,近年来受到广泛关注的免疫治疗PD-L1抑制剂已成为治疗恶性肿瘤的突破性创新疗法。PD-L1即细胞程序性死亡配体1(programmeddeath-ligand 1),PD-L1抑制剂能够通过阻断PD-1/PD-L1信号通路增强T细胞活性,发挥广谱抗癌作用,显著延长患者生存期。
2 B. T+ V* i3 |" [1 x, i( E. \' v0 x: n* e0 Y
目前,已有多种PD-L1抑制剂获批,PD-L1抑制剂种类和应用可阅读PD-1和PD-L1抑制剂年度盘点:最强用药梳理,值得收藏!研究证实患者PD-L1表达越高,其使用免疫治疗获益的程度越大,PD-L1表达成为临床指导治疗方案选择的有利指标。问题是PD-L1表达如何检测?# f( V% [+ s+ Z$ ]3 c8 k0 R: T

$ {, m$ h  j$ V; w! Z  v
一、免疫组化检测
; ]9 X; `8 o8 w8 h5 ~! O" c1 V7 U
PD-L1既然是蛋白质,PD-L1的检测当然需要基于细胞蛋白水平,因此临床试验中可以采用免疫组化方法。免疫组化是检测肿瘤组织中蛋白表达的经典手法,在手术或穿刺后取得的肿瘤组织进行切片染色,通过抗体着色后由病理医师根据镜下着色深浅来评价表达情况。因此抗体的特异性和病理医生的评价标准是影响结果的主要因素。2 M: j8 Y9 }8 f

9 B* J0 m% g8 X0 b目前获FDA批准得抗体主要有三种,Dako22C3、Dako28-8 、VentanaSP14。8 Q6 G1 K, v0 x

  m( n9 g( V: R4 O+ z" [
二、表达评价指标

- v' A; G2 O8 B- r4 i7 m5 a6 J" P+ t除此之外,临床中还定义了PD-L1表达的统计标准:TPS、CPS、IPS、TC、IC,这些分别是什么?如何计算?小编将逐一说明。0 i4 g2 n9 }6 o) R  [0 J
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5 J1 a6 I( ~# X/ `" y6 I' {例如某肿瘤组织中肿瘤细胞为100 个,肿瘤相关免疫细胞 100 个,PD-L1染色的肿瘤细胞有 30 个,PD-L1染色的肿瘤相关免疫细胞有 10 个。7 r) _& O7 l4 F* U: d. T& e

: Y/ j- k9 w$ O' l1. TPS=30/100*100%=30%: ~: P4 y: n. d9 z$ _: O5 t

! l, c; ?) u+ D9 F2. CPS=(30+10)/100*100 = 40
3 a) t: T0 |0 b8 m. o$ ]
( E+ {* D( f( c% \4 @) m3. IPS= 10/100 = 10%$ e0 S$ l' b# [" p( N2 i( F

" i# }/ ~6 @4 M; D
01 TPS
* O/ T7 }: p, `0 z
TPS 和TC 实际上是表达相同意义的指标,在同版 CSCO肺癌指南推荐列表中,帕博利珠单抗选用 TPS 而阿替利珠单抗选用的是TC ,这个主要是历史原因。帕博利珠单抗的厂商默沙东首先开始通过 TPS 给人群分层进行临床研究并取得显著的统计学获益。安捷伦公司为帕博利珠单抗量身定制的 PD-L1 伴随诊断PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 率先获批,因此TPS被推广认可。  A) v9 d# p: A
( p5 x2 V: h3 C- z
然而后期进入 PD-L1 检测的其他试剂和平台为了防止知识产权纠纷选用 TC 作为指标名称,比如 FDA 批准VENTANAPD-L1(SP142) assay用于阿替利珠单抗伴随/补充诊断,获批的阈值为TC ≥ 50% 或 IC ≥ 10%。0 O( F- T1 J9 P( @6 _

$ G9 n) k  f. p) @6 k- B需要注意的是 TPS 和 TC 代表相同的含义,但不同平台检测的敏感度不同的,不同药物之间的检测平台结果也是不能通用的。例如有研究分析PDL1(22C3)在DAKO、ROCHE免疫组化染色平台的染色结果最佳,而在Leica和手工平台的染色效果次之。两个指标严格意义上不能混用,需要严格按照药监部门推荐的平台阈值进行评价。
. i' K  m& H3 C9 V* h% ^/ c' h. V: C6 S1 m( D
02 CPS
* \+ V4 w7 c& U* _( N; f/ A$ T1 z
除肿瘤细胞表达 PD-L1 之外,淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞以及间质细胞也表达PD-L1,从而抑制免疫功能。相关研究表明评估免疫细胞的 PD-L1 表达水平与免疫治疗药物响应度非常相关,CPS对临床帕博利珠单抗用药具有重要指导意义。8 g& ?4 f& ]6 t1 e
5 A- d0 {. Y$ a; Z
因此,联合阳性分数(CombinedPositive Score,CPS)比TPS 更加准确评价PD-L1,现在大部分肿瘤诊疗指南更加推荐的是 CPS,CSCO肿瘤诊疗指南推荐头颈鳞癌、食管癌、胃癌、乳腺癌等使用CPS$ d6 y# [0 @5 @/ w

5 J) T! D. G# y! N# k0 CCPS评价界值不同于TPS的1%、50%三段式高低表达评价体系,针对不同癌种来说,cutoff界值不同,目前已被FDA/EMA批准与免疫检查点抑制剂用药指导相关的CPS评价包括下列情形:. I; ]/ b% P) K! X  F4 ~

, H3 t9 o  S! A7 B* f% Z- pCPS≥1,复发性局部晚期/转移性胃癌/胃食管结合部腺癌(GC/GEJA)的二线以上治疗、复发/转移性宫颈癌(CC)的治疗;
4 V+ ^8 B8 a: U) [1 J; c' f
8 ?  l& r& {7 G4 VCPS≥10,局部晚期/转移性尿路上皮癌(UC)的治疗。随着不同癌种治疗研究拓展,选取的CPScutoff值仍在增加,头颈部鳞癌(HNSCC)则是选取CPS≥20作为检测评判的cutoff值。! ], Z! r' W  h8 u, F
* s# q2 c% G  Q' X9 L
03 IPS
* a/ _# q0 x! h" g3 h
单独考虑免疫细胞PD-L1表达情况,引入IPS作为区分获益人群的指标。例如,罗氏Tentriq™(Atezolizumab)在尿路上皮癌和肺癌(Poplar)、阿斯利康的Imfinzi™(Durvalumab)在尿路上皮癌(Atlantic)临床研究均用了IPS指标。8 s; N1 p6 H3 v- a  @4 Y) F" w. Z- a7 \
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& d- W$ ~* z/ {# h+ t
三、PD-L1抑制剂评分举例
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四、展望

) z" m# T( ^9 c5 Z& }6 F% g5 C% Q
目前PD-L1的检测主要是检测蛋白水平,2020年AACR大会曾报道过一项通过基因检测评定PDL1表达的临床研究。研究者采用一种nCounter基因表达技术,通过数字技术来衡量PDL1基因表达情况,以证明通过直接检测mRNA水平也可以达到PDL1的准确分层。) @5 h) Y; N  C2 x8 S0 x

3 ^! ]& D7 V, K( w8 Z9 R( t. Y研究者设计了一个包含7种与免疫密切相关的基因检测Panel,其中包含CD4CD8PD-1、PD-L1、IFNy、GZMM和FOXP3。在检测常规靶向基因突变的同时检测该panel。如果以免疫组化PDL1表达1%为分界点,PD-L1 mRNA的表达水平与PD-L1免疫组化的表达水平之间有76%的一致性,Kappa值为0755。
6 s! q! A3 i3 t& |& u- d& D/ }7 u6 o* a8 J2 R9 g2 P% t' E
这提示PD-L1 mRNA的基因表达对非小细胞肺癌患者PD-L1蛋白的表达预测具有良好的应用前景。目前,研究者正在进一步开展nCounter检测panel能否在临床实际应用中取代免疫组化的药物疗效预测作用,期待进一步的验证结果出现。同时,我们也期待国内的基因检测公司能够研发出自己的PD-L1表达水平的检测试剂盒。$ E# q1 o" }9 u% ~1 r! e

, q2 z# R% I5 z
参考文献

; V! b, l3 ]0 w. ^6 Z* q1.PDL1(22C3)在不同平台的染色结果分析. 中国医疗器械信息. 2021-08-15
+ g: c& G5 V7 n. z: ]" [/ B7 s6 Z7 l7 Y7 N% L& n
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" Q: G8 l9 \/ c6 K- |! |! x3.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 非小细胞肺癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
2 u& L7 {* V# u0 v) e6 n1 j( B: R) h. D6 m7 t: c* }- G- G8 r
4.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胃癌诊疗指南 2021 [M]. 北京: 人民卫生出版社
5 s  f  J1 e2 X: ]3 F6 z! I1 P+ u2 i  L
5.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肺癌学组, 中国抗癌协会肺癌专业委员会,PD-L1 检测共识专家组. 非小细胞肺癌 PD-L1 免疫组织化学检测规范中国专家共识 [J]. 中国肺癌杂志,2020,23(9):733-740& Z; v3 ~. a# I3 g! C* K  W( _
0 ]2 \  h- }' N# m/ k+ {# S- V$ ?
6.中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中国临床肿瘤学会肿瘤病理专家委员会, 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会. 中国非小细胞肺癌 PD-L1 表达检测临床病理专家共识 [J]. 中华肿瘤杂志,2020,42(7):513-521.
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9 f2 B3 v* U5 z4 ?  W5 Y4 R8 R7. 2019ACRR 摘要
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